Acidul uric și riscul cardiovascular – ce spun ghidurile?

Deși dovezile privind asocierea dintre hiperuricemie și bolile cardiovasculare sunt impresionante, societățile medicale internaționale nu consideră nivelul acidului uric seric ca factor de risc cardiovascular. Nu există dovezi care să susțină ferm necesitatea tratamentului hiperuricemiei asimptomatice la bolnavii cu risc cardiovascular scăzut. La bolnavii cu risc cardiovascular crescut hiperuricemia poate reflecta o afectare vasculară mai severă și reducerea nivelului acidului uric seric ar putea avea efecte favorabile pe termen lung.

Implicarea acidului uric seric în patologia cardiovasculară: biomarker pasiv sau factor cauzal?

Observată pentru prima dată în urmă cu peste un secol și confirmată ulterior de numeroase studii clinice, epidemiologice și experimentale, relația dintre acidul uric seric (AUS) și bolile cardiovasculare (CV) rămâne controversată. Până în prezent nu s-a ajuns la un consens, diferiți autori fiind de părere că AUS ar fi factor de risc, factor de predicție sau chiar factor cauzal1. Interpretarea datelor este dificilă din cauza interrelațiilor puternice dintre AUS și toți factorii de risc CV2, în special cei care constituie sindromul metabolic3. Studii epidemiologice importante au demonstrat asocierea AUS cu hipertensiunea arterială4-12, boala cerebrovasculară13-16, boala coronariană17,18, preeclampsia19 și boala renală20,21 (Tabelul 1).

Tabelul 1. Asocieri dovedite între nivelul crescut al acidului uric seric și patologia cardiovasculară

Factori de risc:

  • Femei postmenopauză
  • Rasa neagră
  • Urbanizarea
  • Imigrarea vestică
  • Occidentalizarea

Afecțiuni cardiovasculare:

  • Hipertensiunea arterială
  • Boala renală (subclinică/clinică)
  • Sindromul metabolic (obezitate abdominală, hipertrigliceridemie, HDL-colesterol scăzut, rezistența la insulină, creșterea nivelului leptinei)
  • Sindromul de apnee în somn
  • Boala vasculară (carotidiană, periferică, coronariană)
  • Boala cerebrovasculară (accidentul vascular cerebral, demența vasculară)
  • Preeclampsia

Mecanisme implicate:

  • Markeri de inflamație (proteina C-reactivă, inhibitorul activatorului plasminogenului tip 1, molecule de adeziune intercelulară)
  • Disfuncție endotelială
  • Stres oxidativ

Corelația dintre AUS și patologia CV a fost observată începând de la valori aflate încă în limite normale (peste 5.2 mg/dl)22. Intervalul valorilor normale ale AUS s-a modificat notabil de la începutul secolului, în anii „20 fiind considerate normale valorile AUS sub 3,5 mg/dl, în anii „70 limita superioară a normalului ajungând până la 6-6,5 mg/dl, cu o evoluție în paralel cu creșterea rapidă a riscului cardiovascular în țările vestice, pentru ca în prezent să fie considerate patologice valorile de peste 6 mg/dl la femei și peste 7 mg/dl la bărbați22.

Analizând datele numeroaselor studii epidemiologice prospective care au investigat asocierea nivelului AUS la diferite categorii de subiecți, cei mai mulți autori au ajuns la concluzia că în populația generală cu risc CV scăzut, dacă se elimină factorii de risc recunoscuți, AUS este cel mult un predictor slab al morbidității și mortalității CV23. La hipertensivi și cu precădere la categoriile cu risc CV înalt și foarte ­înalt (la diabetici13, la supraviețuitorii unui accident vascular cerebral14,15, la cei cu boală coronariană dovedită angiografic17 sau la bolnavii cu insuficiență cardiacă24), AUS s-a dovedit un important predictor independent de boală CV.

Toate aceste observații epidemiologice nu pot dovedi o relație cauză-efect, totuși diferențele semnificative între subiecții relativ sănătoși și cei cu risc CV crescut indică posibilitatea ca nivelul crescut al AUS să aibă semnificații diferite în circumstanțe diferite.

Implicarea acidului uric seric în patologia cardiovasculară: mecanisme

Acidul uric este la om produsul final al metabolismului purinelor, fiind rezultatul a două reacții chimice catalizate de enzima xantinoxidoreductază (conversia hipoxantinei la xantină și respectiv conversia xantinei la acid uric)25.  La majoritatea speciilor de animale, acidul uric este metabolizat la alantoină printr-o reacție catalizată de uricază, o enzimă care lipsește la om și astfel, valorile AUS la om sunt mai mari decât la majoritatea mamiferelor. Acest mecanism este considerat adaptativ, studii experimentale dovedind că AUS este cel mai important antioxidant endogen, funcționând ca un chelator de radicali liberi, pe care îi convertește în forme slab reactive26. Cea mai mare parte a acidului uric este eliminată prin urină printr-un proces complex, care presupune filtrarea glomerulară, reabsorbție în tubul contort proximal, secreție tubulară și posibil o nouă reabsorbție în tubul contort distal. Situațiile în care nivelul AUS poate să crească sunt cele care țin fie de producția crescută, fie de scăderea eliminării renale (Tabelul 2). În afară de situațiile clasice care determină creșterea AUS, ischemia locală este mecanismul care ar putea explica legătura dintre AUS și patologia CV. 

Tabelul 2. Situații asociate cu creșterea nivelului acidului uric seric

Creșterea producției

  • Dieta bogată în purine
  • Consumul excesiv de alcool
  • Turn-over celular crescut/moarte celulară
    • neoplazii
    • medicație citotoxică
  • Anomalii genetice ale metabolismului purinelor

Scăderea eliminării renale

  • Afecțiuni renale
  • Creșterea reabsorbției sodiului
    • obezitate27
    • rezistență la insulină/hiperinsulinemie27
    • dieta hiposodată28
    • diuretice29

Ischemia locală

 

Xantinoxidoreductaza are două forme30:

  1. xantin dehidrogenaza, forma care operează preponderent în condiții fiziologice, folosind ca acceptor de electroni forma oxidată a nicotinamid adenin dinucleotidei (NAD+);
  2. în condiții de ischemie, xantin dehidrogenaza este convertită în xantin oxidază, care folosește ca acceptor de electroni oxigenul molecular și produce, pe lângă acid uric, radicali liberi de oxigen (Figura 1).
Figura 1. Cele două forme ale xantinoxidoreductazei
Xantinoxidaza
Hipoxantina + H2O + 2O2  >  Xantina + O2 + H2O2
Xantina + H2O + 2O2   >   Acid uric + O2 + H2O2
Xantinoxidaza
Hipoxantina + NAD+ + H2O   >   Xantina + NADH + H
Xantina + NAD+ + H2O   >   Acid uric + NADH + H+

 

Este posibil ca această producție de radicali liberi, determinată de transformarea în condiții de ischemie a xantindehidrogenazei în xantin oxidază, să fie de fapt responsabilă de leziunile vasculare atribuite excesului de AUS. S-ar explica în acest fel și aparentul efect dual al acidului uric (ca antioxidant/prooxidant), definit ca „paradoxul acidului uric“31: pe de o parte studii experimentale dovedesc efectul antioxidant al moleculei de acid uric, confirmat de studii clinice (la voluntari sănătoși administrarea de acid uric crește capacitatea antioxidantă a serului32 și scade stresul oxidativ în timpul efortului la atleți33) și pe de cealaltă parte nivelului crescut al AUS îi sunt atribuite efecte prooxidante, proinflamatorii: scăderea sintezei de oxid nitric la nivel vascular34, activarea sistemului renină-angiotensină-aldo­steron35, afectare microvasculară renală (arterioloscleroză)36,37, mediată în parte printr-un efect direct al acidului uric de stimulare a proliferării celulelor netede vasculare38,39, modificarea răspunsului imun celular40, activarea răspunsului imun proinflamator prin creșterea producției factorului alfa de necroză tumorală41, stimularea oxidării lipoproteinelor cu densitate joasă42, precum și activarea și adeziunea plachetară43.

Implicarea acidului uric seric în patologia cardiovasculară: aspecte terapeutice

Cunoscut fiind rolul stresului oxidativ în progresia și evoluția aterosclerozei de la factorii de risc la afectarea de organ în cadrul continuumului cardiovascular, reducerea stresului oxidativ a devenit o țintă a terapiei cardiovasculare. Dintre acestea cel mai promițător pare inhibitorul xantinoxidazei - alopurinol (ALLO). Efectele benefice ale ALLO sunt atribuite pe de o parte blocării unei surse majore de radicali liberi, dar pe de altă parte scăderii nivelului AUS. S-a dovedit că ALLO ameliorează funcția endotelială la diverse categorii de bolnavi cu risc cardiovascular (fumători44, tineri cu hiperuricemie45 sau sindrom metabolic46, bolnavi cu sindrom de apnee în somn47, diabetici48,49, hipertensivi49), sau cu patologie CV constituită (boală cardiacă ischemică50, boală renală cronică20, insuficiență cardiacă51), ameliorând prognosticul bolii coronariene și insuficienței cardiace.

Implicarea acidului uric seric în patologia cardiovasculară: ce spun ghidurile?

Deși datele din literatură privind implicarea AUS în patologia CV și efectele benefice ale ALLO sunt destul de numeroase, recomandările ghidurilor sunt deocamdată reținute, reflectând controversele. Ghidul de prevenție cardiovasculară al Societății Europene de Cardiologie (ESC)52 din 2012 recomandă dozarea de rutină a AUS la hipertensivi, făcând referire la Ghidul de diagnostic și tratament al HTA (versiunea 2007). În cea mai recentă versiune a Ghidului ESC/ESH de diagnostic și tratament al HTA (2013)53 se notează că hiperuricemia este frecventă la bolnavii cu HTA netratată și se asociază cu progresia leziunilor renale, recomandându-se ca test de rutină dozarea AUS. În Ghidul ESC din 2013 de diagnostic și tratament al bolii coronariene stabile54 este menționat ALLO cu dovezi clinice limitate ca antianginos la doze de 600 mg/zi, care ar putea fi nefrotoxice la bolnavii cu afectare renală prexistentă. În Ghidul ESC din 2012 de diagnostic și tratament al insuficienței cardiace55 sunt amintite cauzele posibile ale hiperuricemiei, care la acești bolnavi poate fi precipitată de tratamentul diuretic, se amintește de asocierea hiperuricemiei cu un prognostic nefavorabil și se recomandă ALLO sau oxipurinol pentru a preveni atacurile de gută, deși nu se cunoaște siguranța folosirii acestora la bolnavii cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă.

Mesajul StetoscopCardio: 

Concluzii

Dovezile acumulate până în prezent susțin atât implicarea AUS în patologia cardiovasculară, cât și efectele benefice ale ALLO. Totuși principalele societăți științifice internaționale nu consideră AUS factor de risc cardiovascular și nu au recomandări ferme în privința tratamentului. Creșterile ușoare ale AUS, determinate de afectarea eliminării renale a sodiului și acidului uric la bolnavii cu obezitate, rezistență la insulină și/sau hipertensiune arterială necomplicate nu par a fi îngrijorătoare. Însă la bolnavii hipertensivi și/sau diabetici cu risc înalt, creșterea AUS ar trebui privită ca dovadă a unui stres oxidativ crescut și a unei afectări vasculare importante. 

Bibliografie: 
  1. Strazzullo P, et al. Uric acid and oxidative stress: Relative impact on cardiovascular risk. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2007;17:409-414.
  2. Giampaoli S, et al. Definition of high risk individuals to optimise strategies for primary prevention of cardiovascular diseases. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15:79-85.
  3. Ford ES, et al. Serum concentrations of uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents. Circulation 2007;115:2526-2532.
  4. Kahn HA, et al. The incidence of hypertension and associated factors: the Israel ischemic heart disease study. Am Heart J 1972;84:171–182.
  5. Alper AB Jr, et al. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: the Bogalusa Heart Study. Hypertension 2005;45:34–38.
  6. Dyer AR, et al. Ten-year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. J Hum Hypertens 1999;13:13–21.
  7. Grayson PC, et al. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res 2011;63:102–110.
  8. Hunt SC, et al. Predictors of an increased risk of future hypertension in Utah. A screening analysis. Hypertension 1991;17(6 Pt 2):969–976.
  9. Jossa F, et al. Serum uric acid and hypertension: the Olivetti heart study. J Hum Hypertens 1994;8:677–681.
  10. Nagahama K, et al. Hyperuricemia as a predictor of hypertension in a screened cohort in Okinawa, Japan. Hypertens Res 2004;27:835–841.
  11. Shankar A, et al. The association between serum uric acid level and long-term incidence of hypertension: population-based cohort study. J Hum Hypertens 2006;20:937–945.
  12. Sundstrom J, et al. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension 2005;45:28–33.
  13. Lehto S, et al. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. Stroke 1998;29:635-639.
  14. Wong KYK, et al. Urate predicts subsequent cardiac death in stroke survivors. Eur Heart J 2002;23:788e93.
  15. Weir CJ, et al. Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke. Stroke 2003;34:1951-1957.
  16. Schretlen DJ, et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology 2007;69:1418-1423.
  17. Bickel C, et al. Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease. Am J Cardiol 2002;89:12-17.
  18. Tuttle KR, et al. Sex differences in uric acid and risk factors for coronary artery disease. Am J Cardiol 2001;87:1411-1444.
  19. Roberts JM, et al. Uric acid is as important as proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension. Hypertension 2005;46:1263-1269.
  20. Siu YP, et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-59.
  21. Talaat KM, et al. The effect of mild hyperuricemia on urinary transforming growth factor beta and the progression of chronic kidney disease. Am J Nephrol 2007;27:435-440.
  22. Feig DI, et al. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.
  23. Baker JF, et al. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, where do they leave us? Am J Med 2005;118:816-826.
  24. Anker SD, et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional and haemodynamic staging. Circulation 2003;107:1991-1997.
  25. Harrison R. Structure and function of xanthine oxidoreductase: where are we now? Free Radic Biol Med 2002;33:774-797.
  26. Glantzounis GK, et al. Uric acid and oxidative stress. Curr Pharm Des 2005;11:4145-4151.
  27. Quiñones Galvan A, et al. Effect of insulin on uric acid secretion in humans. Am J Physiol 1995;268:E1-5.
  28. Cappuccio FP, et al. Uric acid metabolism and tubular sodium handling: results from a population-based study. JAMA 1993;270:354-359.
  29. Reyes AJ, et al. The increase in serum uric acid induced by diuretics could be beneficial to cardiovascular prognosis in hypertension: a hypothesis. J Hypertens 2003;21:1775-1777.
  30. Daria Pasalic, et al. Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders – facts and controversies. Biochemia Medica 2012;22:63-75.
  31. Sautin YY, et al. Uric acid: the oxidant–antioxidant paradox. Nucleosides Nucleotides Nucleic acids 2008;27:608–619.
  32. Waring WS, et al. Systemic uric acid administration increases serum antioxidant capacity in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 2001;38:365-371.
  33. Chevion S, et al. Plasma antioxidant status and cell injury after physical exercise. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:5119-5123.
  34. Sanchez-Lozada LG, et al. Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia. Am J Physiol 2008;295:F1134–F1141.
  35. Finch J, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction in rats [Abstract]. J Am Soc Nephrol 2003;14:143A.
  36. Kang DH, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:2888–2897.
  37. Mazzali M, et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol 2002;282:F991–F997.
  38. Rao GN, et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor A-chain expression. J Biol Chem 1991;266:8604–8608.
  39. Kang DH, et al. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells. J Am Soc Nephrol 2005;16:3553–3562.
  40. Shi Y, et al. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells. Nature 2003;425:516–521.
  41. Netea MG, et al. The role of hyperuricemia in the increased cytokine production after lipopolysaccharide challenge in neutropenic mice. Blood 1997;89:577–582.
  42. Bagnati M, et al. When and why a water-soluble antioxidant becomes pro-oxidant during copper-induced lowdensity lipoprotein oxidation: a study using uric acid. Biochem J 1999;340:143–152.
  43. Ginsberg MH, et al. Release of platelet constituents by monosodium urate crystals. J Clin Invest 1977;60:999–1007.
  44. Guthikonda S, et al. Xanthine oxidase inhibition reverses endothelial dysfunction in heavy smokers. Circulation 2003;107:416–421.
  45. Kanbay M, et al. A randomized study of allopurinol on endothelial function and estimated glomular filtration rate in asymptomatic hyperuricemic subjects with normal renal function. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1887–1894.
  46. Yiginer O, et al. Allopurinol improves endothelial function and reduces oxidant-inflammatory enzyme of myeloperoxidase in metabolic syndrome. Clin Res Cardiol 2008;97:334–340.
  47. El Solh AA, et al. Allopurinol improves endothelial function in sleep apnoea: a randomised controlled study. Eur Respir J 2006;27:997–1002.
  48. Butler R, et al. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension 2000;35:746–751.
  49. Dogan A, et al. Effect of long-term and high-dose allopurinol therapy on endothelial function in normotensive diabetic patients. Blood Press 2011;20:182–187.
  50. Noman A, et al. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial. Lancet 2010;375:2161–2167.
  51. Ketchum ES, et al. Establishing prognosis in heart failure: a multimarker approach. Prog Cardiovasc Dis 2011;54:86–96.
  52. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). European Heart Journal 2012;33:1635–1701.
  53. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht151.
  54. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296.
  55. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal 2012;33:1787–1847. 
Autori

Prof. Dr. Ioan Tiberiu Nanea

Spitalul Clinic „Prof. Dr. Th. Burghele”
 

Dr. Andreea Simona Hodorogea

Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București