Actualități de la Congresul European de Cardiologie – Barcelona 2014

La fel ca în fiecare an Congresul Societății Europene de Cardiologie a fost un adevărat festin pentru cardiologi, cu prezentarea rezultatelor a 15 studii noi, a 19 registre și a 4 ghiduri proaspete, pe lângă 4597 de abstracte acceptate, un succes răsunător după Prof. Vardas, care își încheie anul acesta mandatul de președinte al ESC. Nu trebuie să uităm nici participarea importantă a României atât prin sesiuni moderate de reprezentanți din țara noastră, prin participarea la sesiuni orale cât și  prin participarea într-un număr foarte mare la sesiunile de postere a unor autori sau co-autori români.

GHIDURI CLINICE NOI

Ca de obicei, sesiunile cele mai căutate de participanți au fost cele în care s-au lansat noile ghiduri de practică. Anul acesta s-au prezentat 4 noi ghiduri privind bolile aortice, revascularizarea miocardică, cardiomiopatia hipertrofică și trombembolismul pulmonar.

Ghidul ESC pentru diagnosticul și tratamentul bolilor aortice1

Este primul de acest fel, documentul anterior, publicat în 2001 fiind limitat la diagnosticul și managementul disecției de aortă. De data aceasta avem la dispoziție un ghid complex ce tratează diferitele patologii care pot afecta aorta cu indicații clare în privința managementului disecțiilor, anevrismelor, calcificărilor, a bolilor congenitale care duc la anevrisme, a inflamației (aortita) și tumorilor aortice, atât de la nivel toracic cât și abdominal. De asemenea, ghidul oferă primul algoritm pentru a ajuta în luarea deciziilor în sindromul aortic acut. În camera de urgență, un istoric medical, examenul clinic și electrocardiograma sunt utilizate pentru a determina dacă pacientul este stabil sau instabil, în funcție de aceasta diferențiindu-se măsurile suplimentare de diagnostic și tratament ce trebuie utilizate. De subliniat și faptul că se recomandă screening-ul pentru anevrism aortic abdominal atunci când pacienții ajung într-o clinica de cardiologie, având în vedere că ruptura acestuia duce la deces în 60% din cazuri dar 95% din pacienți supraviețuiesc dacă sunt operați înainte iar ecografia de screening este o tehnică simplă și rapidă. Un alt aspect important al ghidului este faptul că avem acum la dispoziție opțiuni complexe de tratament: tehnici endovasculare din ce în ce mai sofisticate, chirurgia dar și  metode hibrid importante pentru a scădea rata complicațiilor post-operatorii și se subliniază importanța unei abordări multidisciplinare, un „aortic team” (asemănător “heart team”) pentru luarea deciziilor.

Ghidul ESC pentru diagnosticul și managementul cardiomiopatiei hipertrofice2 (CMH),

Care de data aceasta abordează atât populația adultă cât și pe cea pediatrică, lărgeşte definiţia bolii astfel încât ea cuprinde nu numai patologia determinată de boli ale sarcomerului (care acoperă până la 60% din cauzele de CMH), ci şi boli metabolice (ex. Danon, Fabry), amiloidoză sau boli neuromusculare (care pot reprezenta până la 10% din cauze). Deasemenea ghidul pune accent pe testarea genetică, efectuată în laboratoare cu experiență în interpretarea mutațiilor legate de cardiomiopatie, atât pentru a confirma diagnosticul de CMH cât și pentru a permite screeningul rudelor. Ghidul aduce ca element nou important un scor pentru calcularea riscului de moarte subită la 5 ani, disponibil și online, care permite stabilirea precisă a indicațiilor pentru implantarea unui ICD. În plus ghidul oferă pentru prima oară indicații clare privind contracepția, planificarea unei sarcini și managementul sarcinii la pacientele cu CMH.

Noul ghid de revascularizare miocardică3

Reprezintă rezultatul unei colaborări între ESC și Asociația Europeană pentru Chirurgie Cardio-Toracică. Ca și noutăți demne de menționat ar fi în primul rând faptul că pentru pacienții cu boală coronariană stabilă este propusă o recomandare de clasă I atât pentru PCI cât și pentru chirurgie în cazul leziunilor proximale de artera interventriculară anterioară, a leziunilor de trunchi cu scor SYNTAX scăzut, sau a leziunilor tricoronariene cu scor SYNTAX scăzut. Noul ghid favorizează folosirea DES la aproape toți pacienții și subseturile lezionale. Stenturile farmacologic active au primit o indicație de clasă I la pacienții cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST care efectuează PCI primară. În privința tratamentului antiplachetar există acum o recomandare de clasă IIb în privința posibilității de a scurta durata tratamentului sub 6 luni la pacienții care au primit DES și care sunt la risc crescut de sângerare.

Noul ghid privind trombembolismul pumlmonar acut4

(TEP) reprezintă o actualizare a ghidului publicat în 2008. Pentru prima dată avem un algoritm pentru stratificarea riscului (PESI) care folosește în majoritate parametrii clinici ușor de evaluat și recomandări privind modul de a gestiona pacienții în funcție de riscul lor. Ghidul prevede pentru prima dată recomandări clare privind managementul de TEP în timpul sarcinii și la pacienții cu cancer. Dar probabil că cea mai importantă noutate adusă de acest ghid privește noile anticoagulante orale documentul incluzând o secțiune extinsă privind utilizarea acestor medicamente, atât pe termen lung cât și în contextul acut.

Studii esențiale

Dintre studiile clinice prezentate la acest congres, probabil că cel mai așteptat a fost studiul multicentric, randomizat, dublu-orb ­PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial)5, cu atât mai mult cu cât se știa deja că acest studiu a fost oprit prematur deoarece medicamentul studiat s-a dovedit a fi mai eficient decât terapia standard.

LCZ696 este un medicament format din două subunități: prima parte este blocantul receptorului de angiotensină valsartan, iar a doua parte este un inhibitor de neprilizină (o endopeptidază neutră cu rol în degradarea unor peptide vasoactive endogene, printre care peptidele natriuretice, bradikinina si adrenomodulina). Combinarea inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron și a neprilizinei a obținut rezultate superioare inhibării fiecărui element în parte în studii experimentale.

PARADIGM-HF a randomizat 8399 de pacienți cu clasa II-IV de insuficiență cardiacă și o fracție de ejecție de 40% sau mai puțin. Aceștia au primit LCZ696 200 mg de două ori pe zi (n = 4187), sau enalapril 10 mg de două ori pe zi (n = 4212), în plus față de terapia standard recomandată în insuficiența cardiacă.
După o perioadă medie de urmărire de 27 de luni, rata de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă a fost de 21,8% în rândul pacienților care au primit LCZ696 și 26,5% pentru cei care au primit enalapril (HR în grupul LCZ696 0.80; p = 0.0000002!!!) mortalitatea de toate cauzele a fost de 13,3% și 16,5%, respectiv (HR 0,80; p <0,0001). Rezultatele secundare au fost de asemenea în favoarea LCZ696, care a redus mortalitatea de toate cauzele (17,0% vs 19,8%, HR 0,84; p<0,001) și a îmbunătățit simptomelor de insuficiență cardiacă (p = 0,001).

Din punct de vedere al profi­lului de siguranță, LCZ696 s-a dovedit a fi din nou superior enalaprilului. Grupul LCZ696 avut mai multe episoade de hipotensiune simptomatică comparativ cu grupul enalapril (14% față de 9,2%, p <0,001) însă aceasta a necesitatat rareori întreruperea tratamentului. De fapt, mai puțini pacienți din grupul LCZ696 au oprit medicația de studiu pentru orice eveniment advers (10,7% vs 12,3%, p = 0,03). Mai mult, LCZ696 nu a fost asociat cu un risc crescut de angioedem, eveniment care a fost principala problemă a unui medicament conex – Omapatrilat (medicament care inhibă enzima de conversie, neprilizina și aminopeptidaza P) – în studiul UVERTURE6.

În concluzie ne aflăm în fața unui studiu istoric, în care după mult timp un medicament provoacă standardul de aur al tratamentului în insuficiența cardiacă și iese victorios.

Un alt studiu prezentat la ESC în paralel cu publicarea în NEJM, care a atras atenția din motive mai puțin pozitive a fost studiul ­SIGNIFY (Study assessInG the morbidity–mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease)7.

În acest studiu au fost rando­mizați 19.102 de pacienți în 1139 de centre din 51 de țări, cu o frecvență cardiacă de 70 bpm sau mai mult, pe ivabradină (n=9550) sau placebo (n=9552). Doza a fost de până la 10 mg de două ori pe zi, ajustată pentru a obține o frecvență cardiacă țintă de 55-60 de batai pe minut.

În studiile precedente ivabradina a îmbunătățit rezultatele la pacienții cu BCI stabilă, disfuncție ventriculară stângă și un ritm cardiac de 70 bpm sau mai mult. Cu toate acestea, studiul SIGNIFY nu a evidențiat nicio diferență semnificativă în obiectivul primar între grupul care a primit ivabradina și grupul placebo (6,8% vs 6,4%, RR = 1,08 , p = 0,20), după o perioadă medie de urmărire de 27.8 luni. Obiectivul primar compozit a fost decesul de cauză cardiovasculară sau IM non-fatal.

Studiul nu numai că nu a găsit nicio dovadă a beneficiului într-o populație cu angină pectorală stabilă dar a evidențiat mai multe evenimente adverse asociate cu medicamentul, iar aceste concluzii au dus deja la inițerea unei anchete de către Agenția Europeană pentru Medicamente.

Comentând cu privire la rezultatele neutre, investigatorii concluzionează că un ritm cardiac crescut este doar un marker de risc, nu și un factor determinant modificabil al prognosticului la pacienții cu boală coronariană stabilă, fără insuficiență cardiacă.

Al treilea mare studiu lansat în paralel la congresul ESC și în NEJM a fost ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery)8.

ATLANTIC a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo cu o durată de 30 de zile, care a inclus 1862 de pacienți cu STEMI transferați pentru PCI primar. Imediat după diagnosticul de STEMI, pacienții au fost randomizați pentru a primi fie pre- fie în spital ticagrelor 180 mg. Toți pacienții au primit apoi ticagrelor 90 mg de două ori pe zi timp de 30 de zile. Nu s-a observat nicio diferență între cele 2 grupuri în ceea ce privește rezoluția a ≥70% din supradenivelarea de segment ST înainte de PCI (86,8% vs 87,6% sau 0,93; p=0,63) sau fluxul TIMI 3  înainte de angiografie (82,6% vs 83,1% sau 0,97; p = 0,82), nici în ratele globale de evenimente adverse majore cardiovasculare la 30 de zile (4,5% vs 4,4%, p = 0,91). O reducere semnificativă a trombozei în stent a fost observată în grupul care a primit Ticagrelor în prespital, atât a celei acute (≤24 h) (0% vs 0,8%, p = 0,0008) cât și la 30 de zile (0,2% față de 1,2%; p = 0,0225). Nu au existat diferențe între cele 2 grupuri privind ratele de sângerare majore sau minore până la 48 de ore sau 30 de zile, nici în ratele globale ale evenimentelor adverse grave.

Astfel studiul concluzionează că administrarea ticagrelor, la pacientii cu STEMI în ambulanță în drum spre un spital PCI-capabil nu îmbunătățește reperfuzia coronariană preprocedurală, dar poate reduce riscul precoce de tromboză intrastent, fără diferențe semnificative în rata sângerărilor majore și/sau minore.

Un alt studiu care merită men­țio­nat și care ar putea schimba modul în care abordăm insuficiența cardiacă a fost CONFIRM-HF (Ferric CarboxymaltOse evaluatioN on perFormance in patients with IRon deficiency in coMbination with chronic Heart Failure)9. Acesta a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 304 pacienți stabili cu insuficiență cardiacă simptomatică. Toți pacienții au avut un deficit de fier, definit ca un nivel al feritinei serice <100 ng/ml, sau între 100 și 300 ng/ml în cazul în care saturația transferinei a fost mai mică de 20%.

Subiecții au fost randomizați pentru a primi fie fier intravenos (n=152), administrat sub formă de soluție ferică carboximaltoză, sau o soluție salină normală placebo (n=152), timp de 52 săptămâni. În brațul activ, doza totală medie a fost de 1500 mg de fier pe parcursul perioadei de studiu de un an. S-a efectuat un test de mers de șase minute (6MWT) la momentul inițial, iar obiectivul final principal al studiului a fost îmbunătățirea acestui test la 24 săptămâni.

Tratamentul cu fier, comparativ cu placebo a dus la o creștere semnificativă a distanței parcurse de subiecți în timpul 6MWT, atât la pacienții cu anemie cât și la cei fără. Mai exact, comparativ cu subiecții tratați cu placebo, cei tratați cu fier au efectuat 33 de metri în plus în săptămâna 24 (p=0,002), 42 de metri în plus în săptămâna 36, și 36 de metri în plus în săptămâna 52 (ambele p <0,001).

Este nevoie de studii mai mari, bine concepute, controlate, cu o perioadă de urmărire adecvată pentru a stabili o recomandare mai puternică privind depleția de fier ca țintă terapeutică în cazul insuficienței cardiace, dar pentru moment efectele asupra calității vieții obținute în acest studiu sunt impresionante și avem un semnal în plus pentru a căuta deficitul de fier la pacienții cu insuficiență cardiacă.

Studiul X-VeRT (eXplore the efficacy and safety of once-daily oral riVaroxaban for the prevention of caRdiovascular events in patients with nonvalvular aTrial fibrillation scheduled for cardioversion)10 este primul studiu prospectiv, randomizat, cu un anticoagulant oral nou la pacienții cu fibrilație atrială supuși cardioversiei elective.

Studiul a inclus 1504 de pacienți care au fost randomizați fie pe rivaroxaban (20 mg o dată pe zi, 15 mg dacă clearance-ul creatininei a fost între 30 și 49 ml/min) sau antagoniști ai vitaminei K (AVK)  într-un raport de 2:1. Investigatorii au selectat o strategie de cardioversie precoce (perioadă țintă de 1-5 zile după randomizare) sau întârziată (3-8 săptămâni). Rezultatul primar de eficacitate (accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, embolie periferică, infarct miocardic și deces de cauză cardiovasculară) s-a produs în 5 (2 accidente vasculare cerebrale) din 978 de pacienți (0,51%) în grupul cu rivaroxaban și în 5 (2 accidente vasculare cerebrale), din 492 de pacienți (1,02%) în grupul cu AVK (risk ratio 0,50; CI 95%  0.15-1.73).

Rivaroxaban a fost asociat cu un timp semnificativ mai scurt până la cardioversie comparativ cu AVK (p<0,001).

Pacienții din grupul care a primit rivaroxaban au dezvoltat mai puține sângerari majore, 0,61% față de 0,80% (RR 0,76, 95% CI 0.21-2.67). Cu toate acestea au fost puține evenimente în ambele brațe iar studiul nu a fost suficent de puternic pentru a produce o diferență semnificativă statistic.

Studiul, deși are o putere statistică scăzută, privit prin perspectiva studiilor mai mari cu anticoagulante orale noi în fibrilația atrială nonvalvulară, ne arată că rivaroxabanul oral pare a fi o alternativă eficientă și sigură la antivitaminele K și poate permite cardioversia mai rapidă.

Dar să vorbim și despre un studiu din aria intervențională: ­CvLPRIT (Complete versus Lesion only PRimary-PCI Trial)11 care pentru a doua oară în doi ani compară revascularizare arterei responsabile de infarct cu revascularizarea completă în momentul admiterii în spital și care, la fel ca și studiul precedent (rezultatele confirmându-le pe cele obținute de studiul PRAMI12) a arătat o reducere dramatică a evenimentelor adverse majore cardiovasculare la 12 luni.

Studiul a fost inițiat în anul 2008, și a înrolat 298 de pacienți din care pentru 150 s-a efectuat revascularizare completă iar pentru 146 s-au tratat doar leziunile responsabile de infarct, ulterior fiind luate în considerare și celelalte leziuni.

Studiul a constatat că la un an de la procedură, pacienții din grupul complet revascularizat au avut rezultate semnificativ mai bune în comparație cu cei la care s-a revascularizat doar leziunea responsabilă de infarct, bazat pe un obiectiv compus din evenimente adverse cardiace majore (MACE), inclusiv: mortalitatea de toate cauzele, IM recurent, insuficiență cardiacă și revascularizare determinată de ischemie. MACE au apărut la 21,2% din brațul în care s-a efectuat doar revascularizarea arterei responsabile de infarct comparativ cu 10,0% din grupul complet revascularizat (HR 0.45, p=0,009), iar diferența dintre cele două grupuri a fost observată mai devreme (p=0,055 la 30 de zile).

Rezultatele CvLPRIT susțin rezultatele obținute anterior de studiul PRAMI și întăresc argumentul pentru o strategie de revascularizare completă în momentul admiterii în spital, deși probabil e nevoie și aici de studii mai mari pentru a garanta o recomandare puternică în ghiduri.

Și ultimul aspect asupra căruia am dori să atragem atenția, sunt rezultatele impresionante din patru studii din programul de fază III ODYSSEY cu alirocumab. Toate cele patru studii abordează grupuri de pacienți cu necesitați clinice nesatisfăcute. Două dintre studii au fost la pacienții cu hipercolesterolemie familială13,14, acum considerată ca fiind una dintre cele mai comune afecțiuni genetice. Celelalte studii au fost ODYSSEY COMBO II15, la pacienții cu risc cardiovascular mare cu nivel crescut al LDL-C, controlați inadecvat prin statine, și ODYSSEY LONG TERM16, la pacienții cu risc crescut, inclusiv cei cu forma heterozigotă de hipercolesterolemie familială.
Alirocumab, este un anticorp monoclonal uman, parte dintr-o nouă clasă de medicamente care scad colesterolul cunoscute sub numele de inhibitori de PCSK9 (proprotein convertaza subtilisin/kexin tip 9) care a fost administrat ca injecție subcutanată (75-150 mg o dată la 2 săptămâni) versus ezetimib (în studiul COMBO II) sau versus placebo (în studiile FH). În fiecare din cele 3 studii ODYSSEY, cel puțin 70% dintre pacienții randomizați pe alirocumab au atins țintele de LDL-C, fie de 70 mg/dl sau 100 mg/dl. Cele mai frecvente reacții adverse în toate studiile au inclus reacții la locul de injectare, infecții ale tractului respirator superior, amețeli, dureri de cap, și mialgii. Delegații participanți la congres au primit, de asemenea, primul indiciu de la ODYSSEY LONG TERM, că inhibarea PCSK9 poate oferi speranță în reducerea riscului cardiovascular rezidual în aceste grupuri de pacienți.

Per total congresul ESC de anul acesta a fost poate un punct de cotitură în istoria cardiologiei, iar în urma lui asteptăm schimbari majore în recomandările actuale și studii clinice randomizate care să clarifice unele rezulatate preliminare prezentate aici. Astfel, congresul de anul viitor de la Londra se anunță de pe acum a fi de neratat.

Bibliografie: 
  1. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J first published online August 29, 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu281
  2. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J first published online August 29, 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu284
  3. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), Eur Heart J first published online August 29, 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu278
  4. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS), Eur Heart J first published online August 29, 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu283
  5. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure, John J.V. McMurray, M.D., Milton Packer, M.D., Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., Jianjian Gong, Ph.D., Martin P. Lefkowitz, M.D., Adel R. Rizkala, Pharm.D., Jean L. Rouleau, M.D., Victor C. Shi, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Karl Swedberg, M.D., Ph.D., and Michael R. Zile, M.D. for the PARADIGM-HF Investigators and Committees, August 30, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
  6. Comparison of Omapatrilat and Enalapril in Patients With Chronic Heart Failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE), Milton Packer, Robert M.Califf,  Marvin A. Konstam, Henry Krum, John J. McMurray, Jean-Lucien Rouleau, Karl Swedberg, and for the OVERTURE Study Group, Circulation. 2002;106:920-926, doi:10.1161/01.CIR.0000029801.86489.50
  7. Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure, Kim Fox, M.D., Ian Ford, Ph.D., Philippe Gabriel Steg, M.D., Jean-Claude Tardif, M.D., Michal Tendera, M.D., and Roberto Ferrari, M.D. for the SIGNIFY Investigators, August 31, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
  8. Prehospital Ticagrelor in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction, Gilles Montalescot, M.D., Ph.D., Arnoud W. van ‘t Hof, M.D., Ph.D., Frédéric Lapostolle, M.D., Ph.D., Johanne Silvain, M.D., Ph.D., Jens Flensted Lassen, M.D., Ph.D., Leonardo Bolognese, M.D., Warren J. Cantor, M.D., Ángel Cequier, M.D., Ph.D., Mohamed Chettibi, M.D., Ph.D., Shaun G. Goodman, M.D., Christopher J. Hammett, M.B., Ch.B., M.D., Kurt Huber, M.D., Magnus Janzon, M.D., Ph.D., Béla Merkely, M.D., Ph.D., Robert F. Storey, M.D., D.M., Uwe Zeymer, M.D., Olivier Stibbe, M.D., Patrick Ecollan, M.D., Wim M.J.M. Heutz, M.D., Eva Swahn, M.D., Ph.D., Jean-Philippe Collet, M.D., Ph.D., Frank F. Willems, M.D., Ph.D., Caroline Baradat, M.Sc., Muriel Licour, M.Sc., Anne Tsatsaris, M.D., Eric Vicaut, M.D., Ph.D., and Christian W. Hamm, M.D., Ph.D. for the ATLANTIC Investigators ,September 1, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1407024
  9. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency, Piotr Ponikowski, Dirk J. van Veldhuisen, Josep Comin-Colet, Georg Ertl, Michel Komajda, Viacheslav Mareev, Theresa McDonagh, Alexander Parkhomenko, Luigi Tavazzi, Victoria Levesque, Claudio Mori, Bernard Roubert, Gerasimos Filippatos, Frank Ruschitzka, Stefan D. Anker,and for the CONFIRM-HF Investigators, Eur Heart J first published online August 31, 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu385
  10. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation, Riccardo Cappato, Michael D. Ezekowitz, Allan L. Klein, A. John Camm, Chang-Sheng Ma, Jean-Yves Le Heuzey, Mario Talajic, Maurício Scanavacca, Panos E. Vardas, Paulus Kirchhof, Melanie Hemmrich, Vivian Lanius,Isabelle Ling Meng, Peter Wildgoose, Martin van Eickels, and Stefan H. Hohnloser on behalf of the X-VeRT Investigators, Eur Heart J first published online September 2, 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu367
  11. http://www.controlled-trials.com/ISRCTN70913605
  12. Randomized Trial of Preventive Angioplasty in Myocardial Infarction, David S. Wald, M.D., Joan K. Morris, Ph.D., Nicholas J. Wald, F.R.S., Alexander J. Chase, M.B., B.S., Ph.D., Richard J. Edwards, M.D., Liam O. Hughes, M.D., Colin Berry, M.B., Ch.B., Ph.D., and Keith G. Oldroyd, M.D. for the PRAMI Investigators, N Engl J Med 2013; 369:1115-1123 September 19, 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1305520
  13. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01623115?term=ODYSSEY+FH+I&rank=1
  14. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01709500?term=ODYSSEY+FH+II&rank=1
  15. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01644175?term=ODYSSEY+COMBO&rank=2
  16. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01507831?term=ODYSSEY+Long-Term+St...