Afectarea cardiacă în bolile genetice neuromusculare

Termenul de boli genetice neuromusculare acoperă o paletă largă de patologii moștenite care afectează musculatura scheletală fie direct, fie indirect prin afectarea controlului nervos al acesteia.

Într-o serie de boli neuromusculare o afectare miocardică concomitentă este descrisă. Modul de prezentare a acesteia variază de la forme asimptomatice cu anomalii structurale sau funcționale ușoare, detectabile imagistic, până la cardiomiopatii floride, pacienții decedând precoce datorită insuficienței cardiace sau a tulburărilor de ritm.

Familiaritatea practicienilor cardiologi cu aceste boli este de multe ori redusă datorită rarității și a tabloului clinic dominant neurologic. Cu toate acestea, diagnosticul precoce al unei eventuale afectări cardiace în cadrul unei boli neuromusculare este important permițând instituirea unui tratament cardioprotectiv și scutind pacienții de un exces de morbiditate. Datorită limitărilor de spațiu, articolul curent iși propune o punere la punct legată de afectarea cardiacă în cadrul grupului distrofiilor musculare.

Distrofiile musculare (DM) reprezintă un grup heterogen de boli genetice caracterizate prin afectarea progresivă a musculaturii scheletice alături de modificări distrofice la biopsia musculară1, 2.

Patru grupe de boli aparținând distrofiilor musculare sunt asociate mai frecvent cu complicații cardiace:

  1. Distrofinopatiile – Distrofiile musculare Duchenne și Becker
  2. Emery-Dreifuss
  3. Distrofia musculară a centurilor
  4. Distrofiile miotonice

Figura 1. Reprezentare schematică a afectării musculare în trei tipuri de distrofii musculare:

  • (A) Duchenne și Becker (distrofinopatii),
  • (B) Emery-Dreifuss și
  • (C) Distrofia musculară a centurilor. Modificat după 11

I. Distrofinopatiile – Distrofiile musculare Duchenne și Becker

Distrofiile musculare Duchenne și Becker sunt afecțiuni X-linkate cauzate de defecte în gena distrofinei, proteină sarcolemală cu rol important în stabilizarea membranei celulare. Absența acestei proteine în DM Duchenne duce la o afectare scheletală severă cu debut în copilărie și mortalitate precoce. În cazul DM Becker, distrofina este redusă cantitativ sau anormală iar pacienții prezintă forme mai ușoare, cu debut mai tardiv și supraviențuire până la maturitate1, 2.

Datorită progreselor actuale în managementul suportiv al disfuncției ventilatorii la pacienții cu distrofinopatii afectarea cardiacă a devenit o sursă importantă de morbiditate și mortalitate, în special la pacienții cu DM Becker, care sunt mai longevivi comparativ cu Duchenne.3

O cardiomiopatie asociată este descrisă la pacienții cu DM Duchenne/ Becker în până la 70% dintre cazuri. Din punct de vedere morfopatologic aceștia prezintă fibroză miocardică cu aspect similar celei întâlnite în miocardită, localizându-se inițial la nivelul peretelui lateral al ventricului stâng (VS) și progresând dinspre subepicard în direcție transmurală și către alte segmente miocardice. Ulterior, secundar fibrozei extinse se instalează disfuncția sistolică ventriculară alături de fenomenele de insuficiență cardiacă și eventualele tulburările de ritm ventriculare1, 2, 4. Rezonanța magnetică cardiacă (RMC), prin intermediul secvențelor tardive după administare de contrast, permite un diagnostic precoce al afectării cardiace la pacienții cu distrofinopatii și inițierea unei eventuale medicații profilactice. Date din studii mici sugerează că instituirea unui tratament cu IECA și/sau betablocant în prezența fibrozei miocardice chiar înainte de compromiterea fracției de ejecție a VS poate încetini progresia afectării cardiace2. De asemenea, prezența fibrozei transmurale miocardice la RMC, chiar în condițiile unei fracții de ejecție prezervate a VS reprezintă un factor prognostic independent pentru evenimente adverse cardiace3.

În centrul nostru algoritmul controlului cardiologic al acestor pacienți este următorul: după o evaluare inițială clinică, electrocardiografică precum și imagistică (ecocardiografică și prin RMC cu contrast), pacienții cu afectare cardiacă (fibroză +/- disfuncție sistolică VS) vor primi alături de tratament cu IECA și/sau betablocant în doze mici (similar dozelor din insuficiența cardiacă) și vor fi monitorizați Holter, ecocardiografic și prin RMC anual. În cazul excluderii unei cardiomiopatii la momentul inițial, aceștia vor fi urmăriți similar la un interval de 2-3 ani.

Foarte interesant este că femeile purtătoare ale acelorași defecte în gena distrofinei, cu toate că nu sunt simptomatice din punct de vedere musculoscheletal (maladie X-linkată), pot prezenta o afectare cardiacă cu aspect similar pacienților de sex masculin în până la 40% din cazuri.

Comparativ cu bărbații cu DM, această cardiomiopatie afectează predominant femeile purtătoare de DM Duchenne și este mai puțin severă, asociindu-se cu un prognostic mai bun (date nepublicate)5, 6.

În consecință, o monitorizare similară inițială urmată de urmărire periodică este recomandată la rudele de gradul I de sex feminin ale pacienților cu DM Duchenne și Becker.

Figura 2. Imagini de rezonanță magnetică cardiacă obținute tardiv postcontrast în ax scurt medioventricular și trei camere la doi pacienți cu distrofie musculară tip Becker ilustrând gradele diferite de afectare cardică întâlnite la acești pacienți. Primul pacient (imaginile de deasupra) prezintă un VS nedilatat, cu funcție sistolică normală dar cu pattern-ul caracteristic al afectării cardiace - fibroză localizată bazal inferolateral cu dispoziție subepicardică. La al doilea pacient (imaginile de jos) fibroza extensivă a cuprins atât întreg peretele lateral (transmural) cât și septul (pattern intramural) ducând la apariția unei cardiomiopatii dilatative. 

II. Emery-Dreifuss

Distrofia musculară Emery-Dreifuss este de obicei afecțiune X-linkată și mai rar autozomal dominantă sau recesivă, consecutivă unor defecte în gene care codifică o serie de proteine nucleare cu rol în menținerea arhitecturii și a rezistenței acestuia. Deficiența proteinelor respective duce la o triadă tipică: contracturi, slăbiciune musculară și tulburări de conducere cardiace1, 2.

Afectarea cardiacă este frecventă la pacienții cu DM Emery-Dreifuss și debutează în jurul celei de-a treia decadă de viață. Miocardul normal este progresiv înlocuit cu țesut fibro-adipos, proces care debutează la nivel atrial (tulburări de ritm atrial) și la nivelul nodului atrioventricular (tulburări de conducere) iar mai apoi afectează și miocardului ventricular cu dilatație și disfuncție de pompă consecutive1, 2, 7.

Acești pacienți prezintă un risc crescut de moarte subită cardiacă și în consecință trebuie monitorizați din punct de vedere cardiologic. Spre deosebire de pacienții cu DM Duchenne sau Becker, puținele date imagistice de RMC disponibile la pacienții cu Emery-Dreifuss nu sugerează un pattern fenotipic specific al afectării cardiace8. Cu toate acestea, o monitorizare periodică ecocardiografică +/- prin RMC (dacă pacienții nu au contraindicații legate de prezența deja a unui pace-maker) este recomandată alături de una clinică și electrocardiografică și la acești pacienți. Similar, în cazul formelor cu transmitere X-linkată, controlul rudelor de grad I de sex feminin este, de asemenea, recomandată.

III. Distrofia musculară a centurilor (limb girdle)

Termenul de distrofie musculară a centurilor acoperă un grup foarte heterogen de boli genetice musculare având în comun afectarea musculaturii scheletice proximale. Subtipurile cunoscute ca fiind cel mai frecvent associate cu o cardiomiopatie sunt: defectele în genele care codifică subunitățile α (LGMD2D), β (LGMD2E), γ (LGMD2C) și δ (LGMD2F) ale complexului sarcoglican asociat distrofinei. De asemenea, afectarea cardiacă este frecventă și în cadrul formei LGMD2I și într-unele dintre defectele în gena lamininei (laminopatii). Foarte general, laminopatiile (cauzate de variate defecte în gena lamininei) reprezintă la rândul lor un grup foarte heterogen de boli genetice cu afectare multisistemică printre care progeria, lipodistrofia familială parțială și boala Charcot-Marie-Tooth2.

La pacienții cu DM a centurilor și afectare cardiacă sunt descrise aritmii atriale, ventriculare, tulburări de conducere și nu în ultimul rând, o cardiomiopatie dilatativă. 

Din punct de vedere fenotipic, datele limitate provenind din serii de cazuri și studii mici folosind RMC arată modificări nespecifice, dar caracteristice, cu fibroză miocardică progresivă, localizată intramural, la nivelului septului interventricular. Acest pattern apare precoce în evoluția bolii precedând dilatația ventriculară și instalarea disfuncției sistolice de VS2,4. Astfel RMC permite și în acest caz un diagnostic precoce, cu toate că datele legate de un eventual beneficiu al instituirii unei terapii profilactice înainte de compromiterea funcției ventriculare lipsesc până la acest moment. Detectarea prezenței fibrozei la RMC ar trebui să ducă la o monitorizare electrocardiografică mai „agresivă“ pentru tulburări de ritm/conducere având în vedere riscul crescut de moarte subită cardiacă al acestor pacienți.

IV. Distrofiile miotonice

Distrofiile miotonice sunt boli cu afectare sistemică care se prezintă tipic cu slăbiciune musculară progresivă și tulburări de conducere cardiace. Adițional, pacienții pot prezenta cataractă, insuficiență testiculară, hipogamaglobulinemie și rezistență la insulină. Există două tipuri de distofie miotonică: tipul 1, cel mai frecvent, asociat cu defecte genetice într-o genă care codifică o protein kinază exprimată predominant la nivel muscular scheletic, cardiac și în mușchii netezi și tipul 2, asociat cu defecte într-o genă total diferită. În ambele cazuri, genele anormale respective sunt transcrise în ARN dar nu translatate ducând la acumularea de ARN mutant la nivel nuclear și cauzând funcționarea anormală a altor diferite gene. De aici, tabloul clinic atât de heterogen al bolii1, 2.

Pacienții pot prezenta tulburări de ritm/conducere precoce în evoluția bolii cu risc crescut de moarte subită. De asemenea, o cardiomiopatie este descrisă la 14-20% dintre pacienți, dar fenomenele clinice de insuficiența cardiacă sunt mult mai rare. Din punct de vedere fenotipic, datele de RMC cu secvențe de contrast tardiv descriu prezența unei fibroze miocardice cu un pattern nespecific și localizare variabilă la până la 40% dintre pacienții cu distrofie miotonică de tip 19, 10. Interesant, prezența fibrozei nu a fost prezisă de datele electrocardiografice sau ecocardiografice, sugerând că screeningul prin RMC poate aduce informații suplimentare diagnostice și prognostice la acești pacienți9, 10.

Concluzie

  • Pacienții cu distrofii musculare prezintă frecvent asociat bolii musculare progresive o afectare cardiacă care poate fi foarte variabilă atât din punct de vedere clinic cât și prognostic și care adeseori nu se corelează cu gradul afectării musculoscheletale.
  • Atât specialiștii neurologi cât și cardiologi trebuie să ia în considerare că pacienții cu distrofii musculare necesită adițional urmăririi și tratamentului neurologic suportiv, o monitorizare cardiologică periodică cu control electro- (inclusiv Holter la pacienții cu risc crescut de aritmii sau tulburări de conducere) și ecocardiografic și, dacă disponibilitățile locale o permit, rezonanță magnetică cardiacă. Prezența și severitatea afectării cardiace vor dicta atât frecvența acestor controale cât și atitudinea terapeutică, conform cu ghidurile actuale de practică (tratamentul insuficienței cardiace, implantarea de stimulator cardiac, defibrilator implantabil etc.).
  • Nu în ultimul rând, cunoașterea modului de transmitere genetică a diferitelor boli neuromusculare este importantă pentru eventualul screening al rudelor de gradul I sau pentru detectarea afectării cardiace la femeile purtătoare de anomalii genetice în cazul maladiilor X-linkate. 
     
Bibliografie: 
  1. Hermans MC, Pinto YM, Merkies IS, de Die-Smulders CE, Crijns HJ, Faber CG. Hereditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscul Disord 2010 August;20(8):479-92.
  2. Verhaert D, Richards K, Rafael-Fortney JA, Raman SV. Cardiac involvement in patients with muscular dystrophies: magnetic resonance imaging phenotype and genotypic considerations. Circ Cardiovasc Imaging 2011 January;4(1):67-76.
  3. Florian A, Ludwig A, Engelen M et al. Left ventricular systolic function and the pattern of late-gadolinium-enhancement independently and additively predict adverse cardiac events in muscular dystrophy patients. J Cardiovasc Magn Reson 2014;16:81.
  4. Petri H, Sveen ML, Thune JJ et al. Progression of cardiac involvement in patients with limb-girdle type 2 and Becker muscular dystrophies: A 9-year follow-up study. Int J Cardiol 2015 March 1;182:403-11.
  5. Florian A, Ludwig A, Ong P et al. Cause of cardiac disease in a female carrier of Duchenne muscular dystrophy: myocarditis versus genetic cardiomyopathy without skeletal myopathy? Circulation 2014 May 6;129(18):e482-e484.
  6. Yilmaz A, Gdynia HJ, Ludolph AC, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U. Images in cardiovascular medicine. Cardiomyopathy in a Duchenne muscular dystrophy carrier and her diseased son: similar pattern revealed by cardiovascular MRI. Circulation 2010 March 16;121(10):e237-e239.
  7. Buckley AE, Dean J, Mahy IR. Cardiac involvement in Emery Dreifuss muscular dystrophy: a case series. Heart 1999 July;82(1):105-8.
  8. Smith GC, Kinali M, Prasad SK et al. Primary myocardial dysfunction in autosomal dominant EDMD. A tissue doppler and cardiovascular magnetic resonance study. J Cardiovasc Magn Reson 2006;8(5):723-30.
  9. Hermans MC, Faber CG, Bekkers SC et al. Structural and functional cardiac changes in myotonic dystrophy type 1: a cardiovascular magnetic resonance study. J Cardiovasc Magn Reson 2012;14:48.
  10. Petri H, Ahtarovski K, Vejlstrup N et al. Myocardial fibrosis in patients with myotonic dystrophy type 1: a cardiovascular magnetic resonance study. J Cardiovasc Magn Reson 2014 August 1;16(1):59.
  11. Emery AE. The muscular dystrophies. BMJ 1998 October 10;317(7164):991-5.
Autori

Dr. Anca Florian

Departamentul de Cardiologie și Angiologie, Universitätsklinikum Münster, Germania