Best of 2014 - Cele mai importante 3 noutăți în domeniul cardiologiei din 2014, în 3 puncte de vedere

Dragoș Vinereanu

O ierarhizare de acest gen este întodeauna greu de făcut. O voi face în funcţie de relevanţa pentru cardiologul practician din România. Ca atare, în opinia mea, cele mai importante 3 noutăţi practice în domeniul cardiologiei în 2014 ar fi:

Apariţia unei noi clase de medicamente pentru insuficienţa cardiacă.

Rezultatele studiului PARADIGM-HF (publicate în New England Journal of Medicine, European Heart Journal şi Circulation) reprezintă cea mai importanţa realizare în domeniul tratamentului medicamentos al insuficienţei cardiace din ultimii 20 de ani. Studiul a comparat un nou medicament (cu numele de cod LCZ696), care reprezintă o combinaţie între valsartan şi un inhibitor de neprilizină (sacubitril), cu enalapril, la 8442 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă (<40%). Neprilizina este o endopeptidază care degradează diferite peptidaze vasoactive, cum ar fi peptidele natriuretice, bradikinina şi adrenomedulina. În consecinţă, inhibitorul de neprilizină creşte nivelul acestor substanţe, împiedicând diferite fenomene negative din insuficienţa cardiacă cum ar fi vasoconstricţia, retenţia hidrosalină şi remodelarea negativă. Studiul a fost oprit prematur din cauza rezultatelor excelente obţinute cu LCZ696. Astfel, obiectivul principal reprezentat de mortalitatea cardiovasculară şi spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă s-a redus cu 20%. În plus, mortalitatea totală s-a redus cu 16%, mortalitatea cardiovasculară cu 20% şi spitalizările pentru insuficienţă cardiacă cu 21%. Totodată, s-a redus progresia clinică şi biologică (măsurată prin NT-proBNP) a insuficienţei cardiace.

Noi date privind durata tratamentului cu dublă antiagregare plachetară.

Studiul DAPT, publicat recent în New England Journal of Medicine, a arătat ca tratamentul cu dublă antiagregare plachetară peste 12 luni de la implantarea unui stent acoperit cu substanţe antiproliferative reduce riscul de tromboză de stent (cu 71%), precum şi evenimentele cardiovasculare şi cerebrovasculare majore (cu 29%), dar creşte riscul de sângerare. Studiul, efectuat la 9961 de pacienţi, arată că efectul este mai important după implantarea unui stent cu paclitaxel decât după implantarea unui stent cu everolimus. Ca atare, aceste rezultate sugerează că pacientii cu risc înalt de tromboză de stent sau infarct miocardic, dar cu un risc redus de sângerare, ar putea beneficia de pe urma continuării tratamentului cu dublă antiagregare plachetară după implantarea unui stent cu paclitaxel.

Cardioversia sub noile anticoagulante orale (non antivitamina K).

Două studii au confirmat siguranţa cardioversiei fibrilaţiei atriale sub noile anticoagulante orale. Astfel, în analiza datelor din studiul ARISTOTLE, în cazul a 743 proceduri de cardioversie la 540 de pacienţi, în primele 30 de zile post-cardioversie nu s-au înregistrat evenimente embolice, în timp ce infarctul miocardic, mortalitatea şi sângerarile majore au fost extrem de reduse (<0,60%) şi similare între apixaban şi warfarină. Recent, în European Heart Journal, a fost publicat primul studiu având ca obiectiv principal evenimentele embolice după cardioversia fibrilaţiei atriale la pacienţii sub noile anticoagulante orale. Studiul X-VeRT a evaluat 1504 pacienţi cu indicaţia de cardioversie, randomizaţi 2:1 rivaroxaban vs. antivitamine K. Obiectivul clinic principal (accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor, embolie periferică, infarct miocardic şi mortalitatea cardiovasculară) a survenit foarte rar post-cardioversie, la 0,51% dintre pacienţii pe rivaroxaban şi 1,02% dintre pacienţii pe antivitamine K. Sângerarile majore au fost, de asemenea, similare (0,6% pe rivaroxaban vs. 0,8% pe antivitamine K).
În concluzie, pe baza acestor date, cardioversia sub noile anticoagulante orale pare sigură, dar este recomandat însă de a se efectua ecografie transesofagiană pre-cardioversie.

Decepţii

Poate că la fel de importante ar fi de menţionat pe scurt şi „decepţiile“ cardiologiei în 2014, cum ar fi: (1) eşecul tratamentului cu inhibitori selectivi ai inflamaţiei din placa de aterom, cum ar fi darapladibul, atât în sindroamele coronariene acute (studiul SOLID-TIMI52) cât şi în boala coronariană stabilă (studiul STABILITY); (2) eşecul terapiei de denervare renală (studiul SYMPLICITY-HTN3); (3) „demistificarea“ utilizării pe scară largă a aspirinei în prevenţia primară.

Maria Dorobanțu

Secvențializarea revascularizării leziunilor coronariene multiple în infarctul miocardic acut

În domeniul tratamentului infarctului miocardic acut (IMA), anul 2014 aduce lămuriri asupra unei probleme arzătoare care își caută de multă vreme un răspuns sprijinit de dovezi clinice: a revasculariza sau nu în timpul procedurii primare leziunile coronariene neresponsabile de evenimentul acut (non-IRA, non-Infarct Related Artery).

Până în 2013, datele prove­nite doar din studii observaționale și registre, indicau un prog­­nostic mai prost al pacienților cu IMA revascularizați complet în timpul procedurii inițiale. De altfel, ghidurile americane conferă o indicație de clasă III acestei strategii, în afara cazurilor de șoc cardiogen sau a ischemiei persistente după deschiderea vasului responsabil de infarct [1].

În 2013 a fost publicat primul studiu randomizat prospectiv care și-a propus să evalueze evoluția pacienților în funcție de strategia de revascularizare aleasă: revascularizare primară doar la nivelul IRA versus revascularizare primară completă la nivelul tuturor leziunilor coexistente, realizând stenoze mai strânse de 50% [2]. Rezultatele studiului PRAMI au indicat un prognostic mai bun în cazul pacienților revascularizați complet în timpul procedurii inițiale. Totuși, studiul PRAMI este unul extrem de controversat, experții punctând post-publicare numeroase deficiențe, cum ar fi numărul mic de pacienți incluși (n=465), precum și faptul că studiul nu raportează localizarea, severitatea și semnificația hemodinamică a leziunilor non-IRA revascularizate. Pe bună dreptate, revascularizarea unei leziuni concomitente de 70% pe artera coronara dreaptă în contextul unui IMA anterior are probabil o semnificație prognostică diferită față de revascularizarea unei leziuni concomitente de 90% pe interventriculara anterioară în contextual unui IMA inferior. Susținătorii strategiei secvențializate dezaprobă revascularizarea primară a leziunilor non-IRA din mai multe considerente:

  1. statusul hipercatecolaminergic în contextul evenimentului acut poate induce deseori coronarospasm ce poate supraestima severitatea unor anumite leziuni;
  2. terapia antitrombotică administrată în acut nu are timpul necesar pentru a intra pe deplin în acțiune;
  3. statusul proinflamator caracteristic evenimentului coronarian acut;
  4. evitarea sumării leziunilor de reperfuzie în multiple teritorii coronariene.

Pe lângă acestea, trebuie luate în considerare expunerea prelungită la radiații și efectele nefrotoxice ale unei cantități mari de substanță de contrast.

În acest context, ghidul european de revascularizare miocardică din 2014 menționează rezultatele studiului PRAMI, însă recomandă în mod clar strategia secvențializată, cu tratarea într-un timp inițial doar a leziunii responsabile de infarct; revascularizarea leziunilor coexistente în timpul IMA trebuie luată în considerare doar la pacienții cu șoc cardiogen, sau în caz că ischemia persistă după tratarea IRA. De asemenea, ghidul subliniază necesitatea unor studii viitoare care să determine tipul leziunilor non-IRA a căror revascularizare primară să aduca beneficii pacienților [3].

Tratamentul tromboembolismului pulmonar acut la risc intermediar

O altă problemă importantă ce își caută răspunsul de mai mulți ani o reprezintă managementul pacienților cu tromboembolism pulmonar (TEP) la risc intermediar. Ghidul european din 2008 definea pacientul cu risc intermediar ca acel pacient normotensiv care prezintă fie disfuncție de ventricul drept (VD) fie markeri pozitivi de injurie miocardică, fie ambele [4]. La această grupă de pacienți, tromboliza putea fi luată în considerare în cazuri selecționate – o recomandare de ghid ce suferea de prea multa generalitate, și care poate că a condus la creșterea entuziasmului față de tromboliza la acești pacienți. De altfel, pe baza datelor existente la acea dată, nici nu se puteau face recomandări mai specifice.

Între timp, au fost publicate rezultatele studiului PEITHO – cel mai mare studiu randomizat în domeniul trombolizei la pacientii cu TEP cu risc intermediar [5]. Studiul a inclus aproximativ 1000 de pacienţi cu TEP, normotensivi, dar care asociau atât disfuncție de VD obiectivată imagistic (CT, ecografic),  cât și markeri pozitivi de injurie miocardică (troponină); pacienții au fost randomizați în doua brațe: un lot care a primit tenecteplaza, respectiv un lot în care pacienții au primit doar heparinoterapie. În lotul de pacienți trombolizați au fost înregistrate semnificativ mai puține cazuri de deteriorare hemodinamică, însă studiul nu a fost proiectat cu suficientă putere statistică pentru a putea pune în evidență eventuale diferențe în ceea ce privește mortalitatea în funcție de cele două strategii terapeutice.

Pe de altă parte, în lotul pacienților trombolizați s-au înregistrat semnificativ mai multe cazuri de hemoragii extracraniene (6.3% vs 1.2%), dar și de hemoragii cerebrale. Astfel, rezultatul pozitiv reprezentat de scăderea episoadelor de deteriorare hemodinamică sub trombolitic a fost neutralizat de evenimentele adverse reprezentate de hemoragiile intra- si extracraniene severe.

Ghidul european din 2014 rafinează stratificarea pacienților cu TEP în functie de risc, și implicit, înaintează cu un pas în delimitarea mai clară a categoriei de pacienți cu risc intermediar care ar beneficia mai mult de pe urma trombolizei [6]. Astfel, categoria de risc intermediar este divizată în două subcategorii: pacienti cu risc intermediar scăzut (cei care asociază fie disfuncție de VD fie troponină crescută) și pacienți cu risc intermediar crescut (cei care asociază atât disfuncție de VD cât și troponină crescută – în care recunoaștem modelul pacientului PEITHO).

La pacienţii cu risc intermediar scăzut, tromboliza nu este recomandată în nicio instanță, pe când la pacienții cu risc intermediar crescut, ghidul recomandă o atitudine de tip watchful waiting, respectiv supraveghere atentă, și administrarea fibrinoliticului numai în caz de deteriorare hemodinamică.

Desigur, eforturile pentru identificarea categoriei de pacienți cu risc intermediar care ar beneficia cel mai mult în urma trombolizei nu se opresc aici. Nu putem trece cu vederea că riscul cel mai mare de hemoragie cerebrală în studiul PEITHO l-au avut pacienții cu vârsta peste 75 de ani, și poate că la acești pacienți scăderea dozelor de trombolitic sau administrarea locală în doze minime ar putea fi mai potrivită.

Durata optimă a dublei terapii antiagregante plachetare după implantarea stenturilor farmacologic active

La sfârșitul anului 2014 a fost publicat cel mai mare studiu și singurul îndreptățit a raspunde la intrebarea: când putem întrerupe dubla terapie antiagregant plachetară după implantarea unui stent farmacologic activ (SFA) – studiul DAPT [7].

Ghidurile recomandă o durată a dublei terapii cuprinsă între 6 si 12 luni, însă cazurile de tromboză intra­stent tardivă și foarte tardivă au sugerat că menținerea dublei antiagregari peste 1 an de la implantarea SFA ar avea efecte benefice.

Studiul DAPT a inclus aproximativ 10 000 de pacienți cu SFA, care au urmat timp de un an după implantare dubla terapie antiagregantă, iar după 1 an au fost randomizați în 2 loturi: o parte au continuat terapia cu o tienopiridină (clopidogrel sau prasugrel) încă 18 luni, în timp ce al doilea lot a primit placebo; ambele loturi au continuat administrarea de aspirină. Continuarea tratamentului cu tienopiridine s-a asociat cu scăderea cazurilor de tromboză intrastent și a evenimentelor majore cardio- și cerebrovasculare, cu o modestă creștere a ratei sângerărilor moderate (nu au fost înregistrate diferențe semnificative în ceea ce privește sângerările majore între cele două loturi).

Reducerea evenimentelor ischemice majore a rezultat atât în urma reducerii trombozei intrastent, cât și în urma reducerii evenimentelor ischemice nerelaționate implantării stentului. Astfel, efectul pozitiv al continuării dublei terapii antiagregante poate fi pus pe seama unui efect de prevenție secundară a bolii coronariene aterosclerotice.

Totuși, datele studiului trebuie interpretate cu precauție, întrucât au fost excluși de la randomizare atât pacienții cu risc ischemic crescut cât și cei risc hemoragic crescut. Astfel, la un pacient cu risc hemoragic crescut, probabil că cea mai ințeleaptă atitudine ar fi întreruperea tienopiridinei după 6 luni, în timp ce la un pacient cu risc hemoragic scăzut, dar cu multiplii factori de risc pentru evenimente ischemice (legate sau nu de implantarea stentului), ne-am putea gândi chiar la continuarea dublei terapii antiagregante pentru toată viața, mai ales luând în considerare faptul  că în studiul DAPT incidența evenimentelor ischemice a crescut semnificativ în primele 3 luni de la întreruperea tienopiridinelor.

Studiul DAPT, deși are cea mai mare amploare de până acum, nu ne furnizează o cifră universală pentru durata exactă a menținerii dublei antiagregari pentru toate categoriile de pacienți, ci mai degrabă ne confirmă că dubla terapie antiagregantă administrată mai mult de un an, are beneficii. Alegerea momentului optim al întreruperii tienopiridinei trebuie să se facă individualizat, după cântărirea riscurilor pentru fiecare pacient în parte.

Carmen Ginghină

Cred că, cea mai ­importantă „descoperire“ rămâne cea privind genetica în cardiologie. Sunt impresionată de progresele recente în genetică, pornind de la „Proiectul Genomului Uman“ (2004), „International Hap Map Project“ (2009) și dezvoltări tehnologice (ca „­eDNA-Microarrays“ şi „­SNP-Chips“) a fost posibilă dezvoltarea unor markeri genetici pentru stabilirea riscului și detecția diferențelor genetice între indivizi la nivelul întregului genom.

Sunt marcată de modul în care acești factori genetici au pătruns în patologie schimbând în bună parte clasificările și sădind ideea că modificările genetice pot schimba abordarea bolilor. Și, în mod particular, sunt impresionată de încercările cercetătorilor de evaluare a criteriilor genetice de apreciere a riscului de dezvoltare a sindroamelor coronariene acute. Astfel, ei le împart în:

  • agregarea familală a infarctului miocardic (IM), a bolilor coronariene (BC): bazându-se pe istoricul familial, agregarea în familiile cu debut precoce al bolii, istoricul la frați (în particular, hazardul relativ al decesului la gemenii monozigoți);
  • dereglări mendeliene asociate cu IM/BC: aici incluzând hipercolesterolemia familială (ca dereglare autosomal dominantă), HDL-colesterolul scăzut – variante ale genelor care influențează HDL-colesterol, boala Tangier – boală autosomal recesivă. Genele se identifică prin analiza linkajului;
  • analiza linkajului pentru IM/BC – a identificat locusuri cromozomiale nesuprapuse, sugestive de complexitate genetică;
  • studii asociate IM/BC – prin care s-au identificat variabile genetice sugestive (ca de pildă locusul cromosomial 1p36.3 corespunzător 5,10 Metilentetrahidrofolat reductazei sau locusul cromosomial 1q23-q25 corespunzator selectinei E);
  • randomizarea mendeliană – care se bazează pe a doua lege a lui Mendel conform căreia „moștenirea“ unei caracteristici este independentă de cea a unei alte caracteristici;
  • studii asociate gene candidate pentru IM/BC – care evidențiază că multe polimorfisme pot fi asociate cu prevalența IM/BC;
  • studii gene susceptibile pentru IM/BC care ilustrează faptul că există gene susceptibile pentru varianța bolii multifactoriale (de pildă locusurile cromozomiale 6p21.3, 9p21.3 corespunzând genelor simbol LTA, CDKN2A/B].
  • Aceste studii dovedesc insis­tența cercetătorilor în lămurirea locului geneticii într-un domeniu în care el părea să nu și-l găsească...

Cred că a doua noutate importantă în cardiologie rămane legată tot de genetică, acesta încercând să lămureasca ceea ce e neclar în unele boli care intră în cadrul cardiomiopatiilor neclasificabile – de pildă a cardiomiopatiei cu noncompactare. Se apreciază că e o afecțiune miocardică cu determinare genetică – unele gene fiind considerate „confirmate“ (TAZ care codifică ­Taffazina) altele „neconfirmate“ (DTNA/ADB) și alte gene „speculative“ care se gasesc în miocardul cu trăsături ale necompactării.

A treia noutate aparține tot geneticii și ea încearcă să ne facă să înţelegem că tot ce ține de genetică presupune asocierea factorilor genetici cu factorii de mediu și un determinism multifactorial – mecanismul acestor factori de acțiune fiind complex.

Oricum, mai sunt multe noutăți excepționale pe care să le notez în 2014 şi pe care le vom regăsi cu siguranţă şi în 2015!

Bibliografie: 
  1. G. N. Levine, E. R. Bates, J. C. Blankenship, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J. Am. Coll. Cardiol., vol. 58, no. 24, pp. e44–e122, Dec. 2011.
  2. D. S. Wald, J. K. Morris, N. J. Wald, et al. Randomized Trial of Preventive Angioplasty in Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med., vol. 369, no. 12, pp. 1115–1123, Sep. 2013.
  3. P. Kolh, S. Windecker, F. Alfonso et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI).  Eur. J. Cardio-Thoracic Surg. , vol. 46 , no. 4 , pp. 517–592, Oct. 2014.
  4. A. Torbicki, A. Perrier, S. Konstantinides, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur. Heart J., vol. 29, no. 18, pp. 2276–2315, Sep. 2008.
  5. G. Meyer, E. Vicaut, T. Danays et al, Fibrinolysis for Patients with Intermediate-Risk Pulmonary Embolism. N. Engl. J. Med., vol. 370, no. 15, pp. 1402–1411, Apr. 2014.
  6. S. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur. Heart J., Aug. 2014.
  7. L. Mauri, D. J. Kereiakes, R. W. Yeh, et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. N. Engl. J. Med., vol. 371, no. 23, pp. 2155–2166, Nov. 2014. 
Autori

Prof. Dr. Carmen Ginghină

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C.C. Iliescu“, UMF „Carol Davila“ Bucureşti