Cardio-oncologia – o nouă specializare pentru cardiologi?

În ultimii ani, congresele de cardiologie și oncologie, fie ele naţionale sau internaţionale, au cel puţin o sesiune dedicată cardio-oncologiei. Este rezultatul dezvoltării terapiilor anticanceroase care a condus la o schimbare de paradigmă: în multe situaţii cancerul devine o boală curabilă datorită utilizării terapiilor multimodale (chimioterapie, radioterapie, terapii ţintite molecular). De aceea, din ce în ce mai mulţi pacienţi oncologici au o speranţă de viaţă crescută, apărând mai frecvent problema comorbidităţilor legate de tratament.

Cardiotoxicitatea este unul din efectele adverse cele mai temute ale tratamentelor oncologice, atât în cazul chimioterapiei cât şi al radioterapiei cu câmpuri toracice. Efectele adverse cardiace conduc la disfuncţie miocardică putând apărea imediat sau la distanţă după încheierea tratamentului cancerului, fiind frecvent ireversibile. De aceea detecţia precoce şi precisă a afectării cardiace sub terapie antineoplazică este esenţială, putând conduce la măsuri terapeutice precoce.

Importanţa problemei este reflectată pe de o parte de publicarea în ultimii ani a câtorva documente de consens privind urmărirea pacienţilor oncologici din punct de vedere cardiovascular şi a detecţiei precoce a afectării cardiace, precum şi, la nivel practic, de dezvoltarea a numeroase centre integrative de cardio-oncologie în marile clinici americane (ex. Mayo, Cleveland Clinic, Yale university, etc).

Unele dintre ele sunt dedicate specific sănătăţii femeii (ex. Cedars Sinai) plecând de la premisa că principala situaţie clinică legată de problema cardiotoxicităţii terapiei oncologicie este cancerul mamar. Totuşi aceasta este o suprasimplificare şi majoritatea centrelor au preocupări mai largi.

Efecte adverse cardiovasculare ale chimioterapiei

Agent chimioterapic Incidenţa cardiotoxicităţii Frecvenţa utilizării
Disfuncţie miocardică
Doxorubicina (Adriamicină) 3-26% +++
Epirubicina 0.9-3.3% ++
Ciclofosfamida (Cytoxan) 7-28% +++
Docetaxel (Taxotere) 2.3-8% ++
Trastuzumab (Herceptin) 2-28% ++
Bortezomib (Velcade) 2-5% ++
Sunitinib (Sutent) 2.7-11% +++
Ischemie miocardică
5-Fluorouracil 1-68% +++
Capecitabine (Xeloda) 3-9% +++
Paclitaxel (Taxol) 1-5% +++
Sorafenib (Nexavar) 2.7-3% +++
Hipertensiune arterială
Bevacizumab (Avastin) 4-35% ++
Sorafenib (Nexavar) 17-43% +++
Sunitinib (Sutent) 5-47% +++
Bradicardie
Talidomid 0.1-55% +
Paclitaxel (Taxol) 0.1-31% +++
Tromboembolism venos
Cisplatin 8.5% +++
Talidomid 1-58% +
Erlotinib (Tarceva)    
Tabelul 1. Principalele reacţii adverse ale celor mai utilizate chimioterapii clasificate în funcţie de efect (adaptat după [1,2])

Principalele efecte adverse cardiovasculare ale chimioterapiei sunt sintetizate în tabelul 1. Cel mai de temut efect secundar este reprezentat de disfuncţia miocardică, fiind deseori ireversibil şi cu mortalitate ridicată. Ca urmare, marea provocare a studiilor actuale este despistarea sa precoce sau, mai mult, posibilitatea predicţiei apariţiei disfuncţiei cardiace în etapa subclinică.

Clasa antraciclinelor şi compuşilor înrudiţi este cea mai frecvent implicată în cardiotoxicitate, putând cauza cardiomiopatii ireversibile şi uneori fatale [3]. Incidenţa raportată pentru disfuncţia cardiacă în diverse studii este foarte variată deoarece depinde de doza cumulată precum şi de asocierea de alţi factori de risc cardiovascular. Astfel, incidenţa creşte de la 4%, la o doză cumulată de 500–550 mg/m2, până la >36% la pacienţii care primesc doze mai mari de 600 mg/m2 [4]. Mai mult, la copiii trataţi pentru neoplazii există estimări ale riscului de insuficienţă cardiacă asociată terapiei cu antracicline de până la 5.5-10% la 20 după debutul terapiei [5].

În cazul majorităţii agenţilor antineoplazici, disfuncţia cardiacă poate apărea acut/cu debut precoce (în timpul terapiei), cronic (în primul an după tratament) sau cu debut tardiv (la peste un an de la finalizarea terapiei) [6,7]. Ultima formă este cea mai frecventă, de obicei ireversibilă.

Dintre ceilalţi agenţi antineoplazici este de reţinut efectul trastuzumabului (Herceptin), anticorp monoclonal anti-receptor Her-2/neu. O meta-analiza din 2012 incluzând peste 10.000 pacienţi incluşi în trialuri cu trastuzumab a arătat un risc relativ de apariţie a insuficienţei cardiace de 5.11 [95% CI 3.00–8.72, p<0.0001] faţă de control [8]. Deşi rata cardiotoxicităţii raportată în diverse studii recente cu trastuzumab este relativ ridicată (între 11.4-43.6%), frecvenţa afectării simptomatice, cu insuficienţă cardiacă, este net mai redusă (0-8.9%) [9]. De reţinut şi că prevalenţa afectării cardiace în ­cazul terapiei cu trastuzumab este mai mare dacă aceasta este asociată tratamentului cu antracicline. Totuşi spre deosebire de antracicline insuficienţa cardiacă indusă de trastuzumab este în general reversibilă.

Radioterapia cu câmp toracic (utilizată în limfoame, cancer mamar sau pulmonar) poate şi ea să lezeze miocardul prin injurie de celule endoteliale capilare, conducând la ischemie şi fibroză miocardică [10]. Aceste mecanisme pot conduce la efecte cardiace acute sau cronice, amplificate de utilizarea concomitentă a agenţilor chimioterapeutici. Astfel, la pacientele cu cancer mamar la care s-a efectuat radioterapie postoperator s-a constatat un exces de mortalitate cardiovasculară [11], şi s-au elaborate documente de consens pentru urmărirea imagistică multimodală a cordului post-iradiere toracică [12].

Definiţia cardiotoxicităţii chimioterapiei

Deşi studii numeroase au identificat problema afectării cardiace post-chimioterapie, nu există decât foarte puţine documente de consens sau ghiduri privind monitorizarea şi tratamentul pacienţilor oncologici [12-14]. Acest paradox rezultă din dificultatea de a stabili punctul de consens între oncologi (care sunt focusaţi asupra unei terapii antineoplazice cât mai complete) şi cardiologi (care se focalizează asupra inimii şi ca urmare sunt interesaţi de scăderea dozelor sau chiar stoparea terapiilor cardiotoxice).

Pentru a stabili metoda optimă de detecţie a cardiotoxicităţii trebuie precizată definiţia acesteia. Studiile clinice din ultimii 20 ani au folosit diverse definiţii, dar cel mai frecvent folosită în ultimii ani, considerată ca cea mai precisă este inclusă în tabelul 2. Totuşi, această definiţie nu ia în discuţie afectarea subclinică miocardică, aşa cum poate fi detectată prin biopsie endocamiocardică sau prin tehnici imagistice avansate (ecografie cu studiul deformării miocardice, rezonanţă magnetică cardiacă). De aceea se consideră că nu s-a găsit încă definiţia ideală a cardiotoxicităţii.

Simptome de insuficienţă cardiacă

Semne de insuficienţă cardiacă: galop S3, tahicardie sau ambele

Reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) faţă de statusul pre-chimioterapie:

  • cu ≤5% până la o valoare <55% cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă
  • cu ≥10% până la o valoare <55% fără semne sau simptome de insuficienţă cardiacă
Tabelul 2. Definiţia cardiotoxicităţii utilizată în trialurile recente (adaptată după 15, 16)

Detecţia afectării miocardice secundară chimioterapiei

În absenţa ghidurilor general valabile, cele mai utilizate metode de detecţie şi monitorizare a cardiotoxicităţii chimioterapiei sunt:

1. Biomarkerii

  • BNP sau NT-proBNP, ca hormoni cardiaci a căror creştere apare ca răspuns precoce la disfuncţia VS, au fost studiaţi ca metode de screening la pacienţi cu risc înalt de dezvoltare a disfuncţiei miocardice în timpul chimioterapiei, datele obţinute până în prezent fiind neconcludente [17], mai ales datorită frecventei situări în zona borderline a modificărilor patologice. Rămâne încă utilizat în studii de cardiooncologie.
  • Troponina este un biomarker cu sensibilitate şi specificitate mare pentru detecţia injuriei miocardice chiar minore. S-au evidenţiat creşteri de troponină după tratament cu antracicline, cu valoare de detecţie precoce şi predicţie a evenimentelor clinice ulterioare [18].

2. Biopsia endomiocardică

Tradiţional considerată standard de aur pentru evaluarea cardiomiopatiei indusă de antracicline, fiind un test foarte sensibil [19], rămâne însă o metodă invazivă şi dificil de utilizat repetitiv în monitorizarea pacienţilor.

3. Tehnicile de imagistică cardiacă ecocardiografică

  • măsurarea fracţiei de ejecţie a VS (FEVS) este clasic metoda de urmărire a cardiotoxicităţii recomandată de oncologi şi cardiologi, evaluată fie prin ecocardiografie fie prin ventriculografie cu radionuclizi (mai ales după apariţia tehnicilor nucleare cu gating EKG). Totuşi, este demonstrat că scăderea FEVS este un element tardiv în evoluţia afectării miocardice, fiind nevoie de modificări ale unei mase critice de miocard pentru a se ajunge la alterarea acestui parametru convenţional de funcţie sistolică. De aceea, FEVS nu este considerat un parametru de detecţie precoce a cardiotoxicităţii, deşi rămâne cel mai utilizat parametru de monitorizare în practica clinică.
  • evaluarea funcţiei diastolice prin tehnici convenţionale (velocităţi E, A, raport E/A, TDE, raport E/e’): deşi disfuncţia diastolică este de aşteptat să apară mai precoce decât cea sistolică, valorile acestor parametri convenţionali sunt foarte dependenţi de condiţiile de umplere (care pot varia mult sub chimioterapie datorită încărcăturii perfuzionale sau variaţiilor tensionale ori de frecvenţă cardiacă) şi chiar de vârstă (important în urmărirea pe termen lung a cardiotoxicităţii cronice)
  • studiul deformării miocardice: numeroase studii din ultimul deceniu încearcă să aducă imagistica deformării miocardice în prim-planul detectării precoce a cardiotoxicităţii [20-22], plecând de la dovezile construite pentru această tehnică în alte patologii. Revederea datelor a peste 1500 de pacienţi din literatură trataţi cu chimioterapie de către Thavendiranathan et al [22] a arătat că alterarea deformării miocardice precede scăderea semnificativă a FEVS. De asemenea, o scădere precoce cu 10-15% deformării sistolice longitudinale (metoda speckle tracking) în cursul terapiei pare a fi cel mai util predictor al cardiotoxicităţii definit prin insuficienţă cardiacă sau scăderea FEVS. La supravieţuitorii cancerului, tardiv, se observă alterarea deformării radiale şi circumferenţiale globale, dar nu sunt încă dovezi pentru rolul predictiv pentru evenimente cardiovasculare.

4. Rezonanţa magnetică cardiacă

Imagistica de rezonanţă magnetică cardiacă este o metodă dezvoltată exponenţial (IRMc) în ultimii ani pentru capacitatea sa de caracterizare tisulară. Există studii care au arătat capacitatea IRMc de a identifica modificări miocardice precoce după administrare de antracicline, atât la adulţi [23] cât şi în populaţia pediatrică [24].

În acest moment în practica clinică este esenţial ca pacienţii să fie:

  • evaluaţi ecocardiografic înainte de începerea chimioterapiei cu agenţi cunoscuţi ca având efect de depresie a funcţiei cardiace cu notarea dozei cumulate în cazul antraciclinelor
  • reevaluaţi periodic în timpul tratamentului şi la finalul acestuia
  • reevaluaţi şi la distanţă (dată fiind posibilitatea de a apărea cardiomiopatie tardivă până la 20 ani dupa tratament)
  • în mod ideal, toate înregistrările ar trebui stocate pentru comparaţie, iar FEVS va fi totdeauna raportat prin măsurare Simpson biplan (nu evaluare vizuală)
  • în centrele cu această posibilitatea imagistică se vor înregistra secţiunile necesare studiului deformării miocardice pentru evaluarea evoluţiei sale în timp.

Terapii cardioprotective în oncologie

Bineînţeles că detectarea precoce a afectării miocardului de către agenţii antineoplazici are ca scop principal introducerea la timp a unor terapii protectoare. Au fost studiate mai multe posibilităţi terapeutice: de la dezvoltarea de noi molecule antineoplazice (ex. antraciclinele lipozomale pegilate), la utilizarea de agenţi specifici cardioprotectori (de ex. chelatorii de fier de tipul dexrazoxane în terapia cu antracicline). De asemenea, mai multe studii au evaluat rolul protector al statinelor, betablocantelor (în special carvedilol datorită asocierii unui efect antioxidant) şi inhibitorilor de enzimă de conversie, iar o metaanaliza recentă a dovedit un beneficiu similar al administrării profilactice a oricăruia dintre aceşti agenţi în reducerea cardiotoxicităţii terapiilor oncologice [25].

Concluzie

Diversitatea de agenţi antineoplazici clasici sau mai nou introduşi şi varietatea de efecte secundare cardio­vasculare impune o evaluare atentă a pacienţilor oncologici din punct de vedere cardiovascular. Chiar dacă un cardiolog nu poate fi familiar cu toate posibilele reacţii adverse specifice, cunoscând posibilitatea lor el le va înregistra în anamneză şi le va lua în considerare pentru completarea bilanţului cardiovascular şi stabilirea, împreună cu oncologul, a unui plan de urmărire individualizat.

Bibliografie: 
  1. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004;109(25):3122-31
  2. Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. JACC 2009; 53(24):2231-47
  3. Bonadonna G, Monfardini S. Cardiac toxicity of daunorubicin. Lancet1969; 1 (7599):837
  4. Singal PK, Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy (1998) N Engl J Med 339: 900–905
  5. van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE, Caron HN, Kremer LC (2006) Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Eur J Cancer 42(18):3191–3198
  6. Shan K, Lincoff AM, Young JB (1996) Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 125:47-58
  7. Jurcut R,  Wildiers H,  Ganame J, D’hooge J, Paridaens R, Voigt JU. Detection and Monitoring of Cardiotoxicity - What Does Modern Cardiology Offer? Supportive Care in Cancer 2008;16(5):437-45
  8. Moja L., Tagliabue L., Balduzzi S et al. Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD006243
  9. Onitilo AA, Engel JM, Stankowski RV. Cardiovascular toxicity associated with adjuvant trastuzumab therapy: prevalence, patient characteristics, and risk factors. Ther Adv Drug Saf. 2014; 5(4):154-66
  10. Adams MJ, Lipshultz SE (2005) Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention. Pediatr Blood Cancer 44(7):600-606
  11. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (2005) Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366: 2087–2106
  12. Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP et al. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013;14(8):721-40
  13. Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R, Sondheimer HM, Schwartz RG, Shaffer EM, Sandor G, Benson L, Williams R (1992) Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: report of the Cardiology Committee of the Childrens Cancer Study Group. Pediatrics 89(5):942-949
  14. van Dalen EC, van den Brug M, Caron H, Kremer L (2006) Anthracycline-induced cardiotoxicity: Comparison of recommendations for monitoring cardiac function during therapy in pediatric oncology trials.  Eur J Cancer 42(18):3199-3205
  15. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002;20(5):1215–1221
  16. Albini A, Pennesi G, Donatelli F, Cammarota R, De Flora S, Noonan DM. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst. 2010 Jan 6;102(1):14-25
  17. Daugaard G, Lassen U, Bie P, Pedersen EB, Jensen KT, Abildgaard U, Hesse B, Kjaer A (2005) Natriuretic peptides in the monitoring of anthracycline induced reduction in left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail 7(1):87-93
  18. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, Colombo N, Boeri M, Lamantia G, Civelli M, Peccatori F, Martinelli G, Fiorentini C, Cipolla CM (2004) Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation 109:2749-2754
  19. Ng R, Better N, Green MD (2006) Anticancer agents and cardiotoxicity. Semin Oncol 33:2-14
  20. Jurcut R, Wildiers H, Ganame J, D’Hooge J, De Backer J, Denys H, Paridaens R, Rademakers F, Voigt JU. Strain Rate Imaging Detects Early Cardiac Effects of Pegylated Liposomal Doxorubicin as Adjuvant Therapy in Elderly Patients with Breast Cancer. J Am Soc Echocardiogr 2008 Dec; 21(12): 1283-1289
  21. Erven K, Jurcut R, Weltens C, et al. Acute radiation effects on cardiac function detected by strain rate imaging in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79(5):1444-51
  22. Thavendiranathan P, Poulin F, Lim KD, Plana JC, Woo A, Marwick TH. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt A):2751-68
  23. Wassmuth R, Hauser IA, Schuler K, Schulz-Menger J, Doerken B, Dietz R, Friedrich MG (2001) Subclinical cardiotoxic effects of anthracyclines as assessed by magnetic resonance imaging-a pilot study Am Heart J 141(6):1007-1013
  24. Tham EB, Haykowsky MJ, Chow K, Spavor M, Kaneko S, Khoo NS, Pagano JJ, Mackie AS, Thompson RB. Diffuse myocardial fibrosis by T1-mapping in children with subclinical anthracycline cardiotoxicity: relationship to exercise capacity, cumulative dose and remodeling. J Cardiovasc Magn Reson. 2013 Jun 10;15:48
  25. Kalam K, Marwick TH. Role of cardioprotective therapy for prevention of cardiotoxicity with chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2013; 49(13):2900-9
Autori

Dr. Ruxandra Jurcut

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu“,
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“