Cardioversia fibrilației atriale și noile anticoagulante orale

Fibrilația atrială (FA) este cea mai frecventă aritmiei susținută întâlnită în practica medicală, având o prevalență de 1-2% în populația generală, valoare preconizată a se dubla în următorii 50 de ani, îndeosebi datorită îmbătrânirii populației.1

Cardioversia FA în scopul obținerii ritmului sinusal (RS) rămâne o procedură frecvent practicată în scopul ameliorării calității vieții și reducerii morbi-mortalității, chiar și după ce studiile comparând controlul ritmului versus controlul frecvenței nu au demonstrat o ameliorare a prognosticului2; este pe de altă parte adevărat însă că analize post-hoc pe populațiile „on treatement“ au demonstrat și avantaje pe supraviețuire atunci când RS este menținut.3

Călcâiul lui Ahile în FA continuă să fie complicațiile tromboembolice. Riscul acestora este considerabil crescut în urma cardioversiei, prin posibilitatea dislocării suplimentare a trombilor deja constituiți consecință a reluării sistolei atriale. Deși unanim acceptat, acest concept este translatat în practică mai degrabă pe baze empirice, iar apariția noilor anticoagulante orale (NOAC) mai vine să adauge o piatră suplimentară în edificiul întrebărilor la care căutăm răspuns pentru o practică medicală cât mai eficientă.

Standardul clinic: cât de bine este el documentat?

Cardioversia FA având o vechime mai mare de 48 de ore sau durată necunoscută impune în mod obligatoriu o anticoagulare orală cu antivitamină K (AVK) la un INR țintă 2-3 pentru minim 3 săptămâni înainte de procedură.4 Nevoia de anticoagulare este clar demonstrată de datele care evidențiază un risc cardioembolic de 5-7% după conversia FA în absența tratamentului anticoagulant, risc care se reduce la cel mult 1.6% prin anticoagulare prealabilă.5,6

Mecanismul beneficiului adus de anticoagularea prealabilă cardioversiei este încă subiect de controversă, deși aspectul este discutat încă din anii `60, afirmându-se că trombii recent formați au o mare probabilitate de a se disloca în momentul tranziției la RS, res­pectiv faptul că după aproximativ 14 zile se produce o suficientă infiltrare fibroblastică capabilă să cauzeze aderența trombului de endocardul atrial, cu minimalizarea șanselor de dislocare.7 Ulterior, studii bazate pe capacitatea detectării acurate a trombilor prin ecografie trans-esofagiană (ETE), realizate pe populații mici de pacienți, au arătat că în marea majoritate a cazurilor mecanismul reducerii riscului pare a fi rezoluția trombilor deja existenți și nu organizarea/aderența acestora.8

Oricum, durata de 3-4 săptămâni de anticoagulare cumarinică obligatorie înaintea cardioversiei rămâne încă o abordare mai degrabă empirică, în absența oricărui studiu cu design adecvat care să susțină acest lucru. Aceasta cu atât mai mult cu cât este clar demonstrat faptul că o parte dintre pacienți au trombi persistenți în atriu chiar după 4 săptămâni de anticoagulare eficientă.8

Datorită acurateții în detectarea trombilor intracardiaci, ETE poate oferi două avantaje teoretice importante în strategia de cardioversie a FA. Primul este cel legat de posibila reducere a riscului cardioembolic în condițiile în care este demonstrat faptul că rezoluția trombilor atriali nu este totdeauna completă chiar după 4 săptămâni de anticoagulare, aceasta fiind de altfel nu rare ori și suboptimală. În plus, demonstrarea absenței trombilor atriali ar permite cardoversia precoce, fără cele 3-4 săptămâni de anticoagulare prealabilă, scurtând timpul de spitalizare și, teoretic, crescând probabilitatea persistenței în RS prin reducerea remodelării electrice atriale.

Toate aceste ipoteze au fost testate în studiul ACUTE (Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography) pe o populație de 1222 pacienți randomizați pentru cardioversia „clasică“, cu anticoagulare orală prealabilă de 3-4 săptămâni versus cardioversia ghidată de ETE. Rezultatele demonstrează o rată similară de evenimente din punctul de vedere al obiectivului primar al studiului reprezentat de accidentul vascular cerebral, accident ischemic tranzitor și embolie periferică la opt luni după cardioversie, dar cu o reducere semnificativă a evenimentelor hemoragice și un timp mai scurt până la cardioversie. Nu au fost de asemenea diferențe semnificative între cele două strategii în ce privește decesul, rata de menținere a RS și calitatea vieții.9 Ca urmare, cardioversia ghidată prin ETE este considerată o procedură sigură și cost-eficientă în strategia de management a pacientului cu FA.4

Studiile majore cu NOAC: constituie subanalizele un argument suficient?

Noile anticoagulante orale, sau mai exact anticoagulantele orale non-AVK, au fost concepute în demersul de a surmonta principalele probleme ale anticoagulării cumarinice, legate în primul rând de variabilitatea extrem de mare a răspunsului la aceasta: nevoia de monitorizare frecventă a terapiei și res­pectiv dificultatea încadrării în intervalul terapeutic optimal, al INR-ului cuprins între 2-3.

În acest moment sunt aprobate pentru prevenția accidentelor embolice în FA nonvalvulară patru astfel de medicamente, trei acționând prin blocarea factorului X al coagulării în forma lui activată (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) și unul fiind blocant al trombinei (Dabigatranul). Fiecare din aceste medicamente este susținut de rezultatele unui studiu clinic major (ARISTOTLE pentru Apixaban, ENGAGE AF pentru Edoxaban, ­ROCKET AF pentru Rivaroxaban, res­pectiv RE LY pentru Dabigatran), în care beneficiul NOAC este comparat cu al standardului terapeutic de referință, anticoagularea cumarinică. Deși design-ul acestor studii este oarecum similar, există totuși diferențe notabile între ele în ce privește populația studiată și chiar metoda statistică folosită. Cu toate acestea rezultatele acestor studii sunt remarcabil superpozabile în ce privește principalele obiective, demonstrând noninferioritate față de AVK în ce privește rata de accidente embolice cu o reducere a ratei de hemoragie intracraniană și o tendință de reducere a mortalității generale de aproximativ 10%, chiar dacă pragul de semnificație este atins doar pentru Apixaban. 10–13

Necesitatea de cardioversie este un eveniment posibil în evoluția naturală a unui pacient cu FA, încluzând aici și populația studiilor menționate, astfel că analiza acestor date poate oferi informații legate de siguranța procedurii la pacienții aflați sub tratament cu NOAC.

Cea mai mare populație de pacienți supuși cardioversiei provine din studiul RE LY cu 1.983 de proceduri la 1.270 pacienți, urmat de ARISTOTEL care raportează 743 cardioversii la 540 pacienți. În studiul ROCKET AF cardioversia planificată a fost un criteriu de excludere, fiind raportat totuși un număr de 285 pacienti care au fost supuși cardioversiei electrice sau medicamentoase. Practic, pacienții supuși cardioversiei au reprezentat doar o minoritate din populația de studiu, reflectând predominența FA permanente în rândul acestia. Implicit, rata de accidente embolice post cardioversie a fost extrem de mică, de sub 1% în toate cele trei subanalize, fără diferențe între pacienții tratați cu NOAC sau AVK, dar nepermițând prin numărul mic de cazuri o interpretare statistică adecvată.14–16

Studii dedicate cardioversiei cu NOAC: schimbă ele datele problemei ?

Singurul studiu prospectiv dedicat cardioversiei FA sub tratament cu NOAC este în acest moment studiul X-VeRT. Design-ul studiului pornește de la rezultatele studiilor anterioare de cardioversie. Acceptând pe baza acestora o rată de embolie în primele 30 de zile după cardioversie sub tratament cu AVK de 1%, numărul de pacienți care trebuie înrolați pentru a asigura puterea statistică a studiului ar fi fost de 25.000-30.000. Evident un studiu de asemenea anvergură nu ar fi fost fezabil, motiv pentru care, pornind de la dimensiunea analizei post-hoc din studiul RE LY s-a luat în considerare un studiu descriptiv care să includă aproximativ 1.500 de pacienți supuși cardioversiei. 17

Chiar dacă nu diferă ca dimensiune de subanalizele deja disponibile, dincolo de validarea siguranței unui anumit medicament, acest tip de studiu poate oferi și alte informații deosebit de importante pentru practică. Astfel, în toate cele trei subanalize al studiilor cu NOAC, pacienții care au beneficiat de cardioversie se aflau sub tratament anticoagulant cronic, lipsind informațiile despre rolul cardioversiei ghidate prin ETE la un pacient care se prezintă cu o FA mai veche de 48 de ore. Acest lucru poate fi cu atât mai important cu cât, datorită profilului lor farmacocinetic particular, cu instalarea rapidă a efectului, NOAC ar putea fi medicamente ideale de inițiat în această strategie terapeutică. De asemenea, nu există informații despre avantajul strategiei bazate pe ETE în reducerea timpului până la cardioversie în cazul folosirii NOAC.

Studiul X-VeRT a inclus 1.504 pacienți cu FA nonvalvulară cu indicație de cardioversie, randomizați în proporție de 2:1 înspre anticoagulare orală cu Rivaroxaban sau AVK. Pentru fiecare din cele două brațe s-a practicat în proporții aproximativ similare, fie cardioversie precoce, după confirmarea absenței trombilor atriali prin ETE, fie tardivă după anticoagulare orală de minim 21 zile. (Figura 1)

Obiectivul primar de eficacitate al studiului X-VeRT a fost unul compozit format din accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor, embolie periferică, infarct miocardic și decesul cardiovascular. Obiectivul primar de siguranță au fost sângerările majore, definite conform criteriilor International Society of Thrombosis and Haemostasis. Analizele de eficacitate au fost efectuate folosind populația mITT (definită drept populația formată din pacientii randomizați, cu excluderea acelor pacienți la care s-a detectat un tromb în atriul stâng/auriculul atriului stâng) și populația ITT (definită drept populația ce a cuprins toți pacienții randomizati). 17

Rezultatele studiului X-VeRT confirmă o rată foarte redusă de evenimente legate de cardioversie, de 0.5% sub Rivaroxaban vs 1% sub AVK (RR=0,50, 95% IC 0,15-1,73). Eficacitatea a fost similară în toate analizele de populații și indiferent dacă procedura de cardioversie a fost precoce sau tardivă, cu mențiunea că numărul foarte mic de eveniment face derizorie o analiză statistică detaliată. Cu toate acestea, pentru medicul practician valoarea asiguratorie a acestor date este cea care primează.

La fel de interesante pentru practică sunt și datele care demonstrează posibilitatea unei cardioversii mai rapide. Astfel, în grupul de cardioversie tardivă, Rivaroxaban a permis procedura de cardioversie după un timp mai scurt (în medie 25 de zile) comparativ cu AVK (în medie 34 de zile), din cauza incapacității de atingere a unei anticoagulări adecvate înainte de cardioversie în grupul cu AVK. De asemenea în grupul de cardioversie tardivă, 77.0% dintre pacienții care au primit Rivaroxaban au fost supuşi cardioversiei conform programării, comparativ cu 36.3% dintre pacienții care au primit AVK (p<0,001). (Figura 2)

În grupul de cardioversie precoce, Rivaroxaban administrat cu cel putin 4 ore înainte de cardioversie a furnizat o anticoagulare eficace și sigură și a oferit o modalitate simplă și de încredere de a facilita o cardioversie precoce de elecție rapidă.17

Astfel încât, pentru medicul practician, studiul X-VeRT reprezintă cea mai solidă dovadă că un standard vechi de 50 de ani rămâne valabil și în epoca noilor anticoagulante orale.

Bibliografie: 
  1. ADDIN Mendeley Bibliography CSL_BIBLIOGRAPHY 1.  Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285(18):2370–5.
  2. Blackshear JL, Safford RE. AFFIRM and RACE trials: implications for the management of atrial fibrillation. Card Electrophysiol Rev 2003;7(4):366–9.
  3. Epstein AE. Relationships between Sinus Rhythm, Treatment, and Survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004;109(12):1509–13.
  4. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31(19):2369–429.
  5. Weinberg DM, Mancini J. Anticoagulation for cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1989;63(11):745–6.
  6. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP, Loop FD, Trohman RG. Role of prophylactic anticoagulation for direct current cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. J Am Coll Cardiol 1992;19(4):851–5.
  7. Goldman MJ. The management of chronic atrial fibrillation: Indications for and method of conversion to sinus rhythm. Prog Cardiovasc Dis 1960;2(5):465–79.
  8. Collins LJ, Silverman DI, Douglas PS, Manning WJ. Cardioversion of Nonrheumatic Atrial Fibrillation: Reduced Thromboembolic Complications With 4 Weeks of Precardioversion Anticoagulation Are Related to Atrial Thrombus Resolution . Circulation 1995;92 (2):160–3.
  9. Klein AL, Grimm RA, Murray RD, et al. Use of Transesophageal Echocardiography to Guide Cardioversion in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2001;344(19):1411–20.
  10. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ V, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365(11):981–92.
  11. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013;369(22):2093–104.
  12. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361(12):1139–51.
  13. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365(10):883–91.
  14. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, et al. Dabigatran Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation: An Analysis of Patients Undergoing Cardioversion . Circulation 2011;123 (2 ):131–6.
  15. Piccini JP, Stevens SR, Lokhnygina Y, et al. Outcomes After Cardioversion and Atrial Fibrillation Ablation in Patients Treated With Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AF Trial. J Am Coll Cardiol 2013;61(19):1998–2006.
  16. Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, et al. Efficacy and Safety of Apixaban in Patients After Cardioversion for Atrial FibrillationInsights From the ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2014;63(11):1082–7.
  17. Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL, et al. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. Eur Heart J 2014;35(47):3346–55. 
Autori