Cât de stabil este pacientul dumneavoastră stabil? Studiul COMPASS și ce e nou în trombocardiologie în 2018

28.09.2018

AUTOR

Dr. Ruxandra Jurcuţ 

 

Recentul congres al Societății Europene de Cardiologie, desfășurat la München anul acesta, a anunțat, printre multiple alte noutăți, planul de lansare al ghidurilor ESC. În 2019, un nou ghid de practică clinică va fi publicat pentru managementul bolii arteriale coronariene stabile. Grupul de lucru, condus de William Wijns și Juhani Knuuti, a propus schimbarea nomenclaturii din „boala arterială coronariană stabilă» în „sindroame coronariene cronice“. Raționamentul cheie este acesta: deși boala arterială coronariană adesea pare să fie stabilă în perioadele dintre evenimentele acute, statusul subiacent al bolii nu este câtuși de puțin stabil. Dezvoltarea plăcii aterosclerotice este un proces dinamic, care poate evolua în timp, în sensul creșterii, stabilizării sau al regresiei plăcii. Compoziția plăcii și trombozele subclinice subiacente sunt dependente de stilul de viață, de controlul factorilor de risc ai pacienților și de terapiile farmacologice. Denumirea propusă, de „sindroame coronariene cronice“, are drept obiectiv descrierea cât mai precisă a acestei fiziopatologii în dinamică, în sensul pozitiv sau negativ al continuumului bolii aterosclerotice. 

În acest sens, informațiile științifice fondate pe premise clasice, dar cu rezultate deosebit de încurajatoare, sunt de asemenea într-o continuă dezvoltare. Fundamentul este cunoscut – în ciuda utilizării strategiilor eficiente de prevenție secundară, între 5 și 10 % dintre pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică manifestă evenimente recurente în fiecare an1. Pe de altă parte, la fel de bine cunoscute sunt și beneficiile aspirinei în prevenție secundară (recomandată unanim de ghidurile ESC, în monoterapie, în doză scăzută) și beneficiile antagonistului de vitamina K, din păcate contrabalansate de un risc crescut de hemoragie, în special intracraniană (astfel nerecomandat în practica medicală curentă).

Rivaroxaban este un anticoagulant oral non-vitamina K antagonist (NOAC), inhibitor direct selectiv de FX activat, cu indicații aprobate de mai mulţi ani în prevenția accidentului vascular cerebral (AVC) și a emboliei sistemice (ES) la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară (FANV), în tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurențelor TVP/EP, în prevenția primară a trombemboliei venoase din artroplastiile totale de șold sau de genunchi2-5. La pacienții cu sindrom coronarian acut (SCA), riscul de eveniment cardiovascular major (definit prin decesul de cauză cardiovasculară, AVC sau infarctul miocardic), riscul individual de deces de cauză cardiovasculară, de mortalitate de orice cauză și riscul de tromboză de stent au fost mai scăzute cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi versus placebo. Totuși, riscul de hemoragie majoră TIMI non-CABG a fost mai crescut cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi (cu evenimente hemoragice intracraniene și fatale similare)6.

Astfel, rivaroxaban este singurul NOAC aprobat de EMA, ce poate fi luat în considerare, conform recomandărilor de ghid ESC Clasa de evidență IIb B, la pacienții cu SCA, fără AVC/TIA în antecedente, cu risc ischemic crescut și risc hemoragic scăzut, în doza vasculară de 2,5 mg de două ori pe zi, în asociere cu aspirina și clopidogrel, pe perioada de 1 an post SCA7.

Evoluţia gândirii științifice în acest domeniu a avut o traiectorie interesantă în ultimii doi ani. Continuând raționamentul Studiului ATLAS 2 ACS TIMI-5, Studiul COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) a testat ipoteza că rivaroxaban, în doza vasculara de 2,5 mg de două ori pe zi, în asociere cu aspirina, sau în monoterapie să fie mai eficient decât aspirina în monoterapie, în prevenția secundară a evenimentelor cardiovasculare recurente, cu un profil de siguranță acceptabil, la pacienții cu boala vasculară aterosclerotică stabilă8. Acest studiu larg de faza III, dublu-orb, s-a derulat în 33 de țări și 602 de centre, dintre care 423 pacienţi incluşi în România.

Studiul a randomizat 27.395 de pacienți cu boală vasculară aterosclerotică stabilă pe trei brațe de tratament: rivaroxaban doza vasculară de 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu aspirina 100 mg o dată pe zi; rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi în monoterapie, sau aspirina 100 mg o dată pe zi în monoterapie. Pacienții au fost eligibili dacă întruneau criteriile definite în studiu pentru boala arterială coronariană stabilă (BAC) și/sau boala arterială periferică (BAP), cu vârsta ≥ 65 ani.

Dacă vârsta pacienților a fost < 65 ani, trebuia, de asemenea, să fie documentată ateroscleroza în cel puțin două paturi vasculare sau pacienții să prezinte cel puțin doi factori de risc suplimentari (fumător activ, diabet zaharat, rata de filtrare glomerulară estimată [RGFe] <60 ml/min, insuficiență cardiacă [FEVS > 30%] sau AVC ischemic non-lacunar ≥1 lună înainte de randomizare). Criteriile de excludere relevante au fost: risc crescut de hemoragie, un AVC recent sau orice AVC hemoragic sau lacunar în antecendente, boală renală avansată (RFGe <15 ml/min), insuficiența cardiacă severă (FEVS<30%), necesitatea utilizării terapiei duble antiagregante plachetare, terapiei anticoagulante sau orice alte terapii antitrombotice, afecțiuni medicale asociate cu un prognostic nefavorabil.

În acest context, caracteristicele la includere ale pacienților au fost următoarele: vârsta medie 68 ani, o proporţie de 22% femei. Pacienții au fost tratați cu terapia medicală optimă standard (hipolipemiante 90%, betablocante 69.8%, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei [IECA] sau blocanți ai receptorilor de angiotensină 70.7% - în braţul rivaroxaban şi aspirină). Pacienții au fost bine controlați și tratați în timpul studiului (TA medie 136/78mmHg, nivelul colesterolului total de 162 mg/dl). Un total de 90,6% dintre participanții la studiu au avut un istoric de BAC și 27,3% un istoric de BAP. Criteriul primar de eficacitate a fost reprezentat de evenimentul cardiovascular major (definit prin obiectivul compus din decesul de cauză cardiovasculară, AVC sau infarctul miocardic). Studiul a fost încheiat timpuriu, în februarie 2017, datorită superiorității evidente a grupului rivaroxaban-plus-aspirină, dupa o urmărire medie de 23 luni8.

Primele rezultate ale Studiului COMPASS au fost prezentate la congresul ESC din 2017 de la Barcelona. Concluziile au fost larg dezbătute și inclusiv Prof. Eugene Braunwald a punctat faptul că acest studiu reprezintă un important pas înainte în trombocardiologie și le-a transmis sincere felicitări tuturor investigatorilor COMPASS, pentru contribuția semnificativă în trombocardiologie9.

În anul 2018 au fost publicate în Lancet subanalizele aferente populațiilor de pacienți cu boala arterială coronariană stabilă și boală arterială periferică. La pacienții cu BAC, asocierea dozei vasculare de rivaroxaban cu aspirina a scăzut incidența evenimentelor cardiovasculare majore, dar a crescut riscul de hemoragie majoră. Cu toate acestea, nu a existat o creștere semnificativă a hemoragiei intracraniene sau în organ vital.

În plus, s-a demonstrat un beneficiu clinic net în favoarea rivaroxaban în doza vasculară plus aspirina, iar mortalitatea de orice cauză a fost semnificativ redusă cu 23%. Așadar, asocierea dozei vasculare de rivaroxaban la aspirină are potențial de a reduce în mod substanțial morbiditatea și mortalitatea din cauza BAC, la nivel global. 10 Doza vasculară de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, în asociere cu aspirina, a scăzut evenimentele cardiovasculare și periferice majore la pacienții cu boală arterială periferică (BAP), în comparație cu aspirina în monoterapie. Similar populației de pacienți cu BAC și în subpopulația cu BAP, deși rata de hemoragie majoră a crescut, hemoragia fatală sau în organ vital nu a crescut. Această asociere terapeutică reprezintă un progres important în managementul pacienților cu BAP11.

Congresul ESC 2018, desfăşurat la Munchen, a stabilit în program diverse sesiuni pe acest subiect, deoarece translatarea rezultatelor unui studiu de faza III în viața reală este crucială pentru fiecare practician în parte. Cu siguranță, nu toți pacienții stabili sunt cu adevărat stabili. Care sunt acei pacienți care ar putea beneficia cel mai mult de această nouă terapie? Cum evaluăm riscul ischemic la pacientul stabil? Cum evaluăm riscul hemoragic la pacientul stabil? În mod categoric avem nevoie de cât mai multe răspunsuri bazate pe date științifice, recomandări ale ghidurilor și pe bunul simț practic.

Un lucru este cert: comparativ cu aspirina în monoterapie, asocierea dozei vasculare de rivaroxoban 2,5 mg de două ori pe zi cu aspirina a redus riscul de deces de cauză cardiovasculară, AVC și infarct miocardic (criteriul de eficacitate primar compus) și mortalitatea la pacienții cu boală arterială coronariană stabilă și boală arterială periferică în studiul COMPASS. Totuși, beneficiul a venit cu prețul unui risc crescut de hemoragie. Doctor John Eikelboom (McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada) a discutat la congresul ESC noi date corelate cu tipurile de hemoragie și momentul producerii lor și asocierea cu un diagnostic subsecvent de cancer în populația de studiu. În studiul COMPASS, cea mai obișnuită localizare a hemoragiei a fost tractul gastrointestinal (GI) și majoritatea incidenței crescute de hemoragie în tract GI cu rivaroxaban s-a produs în primul an după începerea tratamentului. Analize recente au relevat o corelație puternică între hemoragia GI și diagnosticul unui cancer GI, precum și între hemoragie genitourinară (GU) și diagnosticul unui cancer GU. Dr. Eikelboom a concluzionat: „Deși ratele globale de cancer au fost similare în cele trei brațe de tratament, incidența crescută de timpuriu la pacienții tratați cu rivaroxaban a condus la un diagnostic mai precoce al cancerului GI la acești pacienți. Prin scăderea evenimentelor cardiovasculare majore și a mortalității, asocierea dozei vasculare de rivaroxaban și aspirina deja produce un beneficiu clinic net evident și prin demascarea cancerelor GI într-un stadiu precoce, această combinație ar putea conduce către un beneficiu adițional în îmbunătățirea prognosticului cancerelor GI13."

 Consecutiv acestor date, Agenția Europeană a Medicamentului a aprobat indicația rivaroxaban, conform studiului COMPASS, în data de 23 august 2018. Indicaţia terapeutică este următoarea: „Xarelto, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice. La pacienţii la care se administrează Xarelto 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS. Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie12."

 

REFERINTE

1. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA 2010; 304: 1350-7.

2. Turpie AG, Lassen MR, Eriksson BI, et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: pooled analysis of four studies. Thromb Haemost 2011; 105: 444-53.

3. The EINSTEIN–PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287-97.

4. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-510.

5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.

6. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366: 9-19.

7. Neumann FJ (ESC Chairperson), Sousa-Uva M (EACTS Chairperson), et al. 2018 ESC/ EACTS Guidelines onmyocardial revascularization; European Heart Journal (2018) 00, 1–96.

8. Eikelboom JW, Connolly SJ, Boschet J et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;377:1319-30.

9. Braunwald E, M.D. An Important Step for Thrombocardiology. N Engl J Med 2017; 377;14.

10. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018; 391: 205–18.

11. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet 2018; 391: 219–29.

12. Xarelto (Rivaroxaban) – Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Data Revizuirii textului: August 2018.

13. Eikelboom JW, COMPASS Trial - Bleeding and cancer risk in patients with vascular disease treated with Rivaroxaban – conferinţă sesiunea Clinical Trial Updates, congres ESC München 2018