Cronoterapia în hipertensiunea arterială – un ajutor în atingerea ţintelor terapeutice

Hipertensiunea arterială (HTA), socotită actualmente cea mai frecventă afecţiune, rămâne în continuare „ucigaşul silenţios“ al timpurilor noastre; con­statare cu atât mai generatoare de insatisfacţii cu cât, la ora actuală, există un amplu arsenal terapeutic: peste 75 de substanţe diferite cu efect anti-hipertensiv, grupate în 9 clase terapeutice.

Actuala viziune „manometrică“, centrată pe determinări „de cabinet“/întâmplătoare ar trebui să devină o simplă amintire a unei epoci în care existau atâtea dovezi care să susţină că, din punctual de vedere al morbi-mortalităţii cardio-vasculare, ceea ce are impact major este evoluţia valorilor tensionale în timpul nopţii.

Un al doilea element esenţial al managementului HTA este reprezentat nu doar de alegerea medicamentelor utilizate, ci, în special de momentul în care acestea sunt administrate.

Iar răspunsul la întrebarea când? este obiectul cronoterapiei

Apărută ca modalitate de „rafinare“ a terapiei, cronoterapia are un foarte ridicat, extrem de favorabil, raport cost/eficienţă, generând, pe de o parte, o eficacitate superioară a medicaţiei utilizate, iar, pe de altă parte, mai puţine efecte adverse.

Ritmicitatea evoluţiei, respectiv variaţiile temporale în funcţionalitatea cardiovasculară a fost remarcată de mult: prima menţiune poate fi atribuită lui Galenus (sec. II î.Hr.) (citat de 1).

În ciuda acestei realităţi, în mod repetat demonstrată (1-9), rămânem tributari unui concept care se opune celui ce caracterizează orice fiinţă vie, orice plantă care există înt-un univers ritmat de mişcările repeitive ale Soarelui, de alternanţa zi-noapte, iar dovada este evidenţierea, în cazul HTA, a circa 100.000 de fluctuaţii/zi a valorilor acesteia.

Trebuie să ne obişnuim cu ideea că organismul nostru are şi o anatomie temporală, o a patra dimensiune a existenţei sale. E momentul să amintim două citate celebre ale celui care este unanim recunoscut drept întemeietorul cronobiologiei, Franz Halberg, despre care puţini ştiu că s-a născut şi s-a format ca medic în România: „Timpul este cea de a 4-a dimensiune, fără nici o îndoială, în bilogie“, respectiv: „Modificările în ritmurile biologice pot face diferenţierea dintre viaţă şi moarte“ (10).

Iar alterările ritmurilor circadiene considerate normale reprezintă determinanţi majori ai morbi/mortalităţii cardio-vasculare.(11-17)

Numeroase date dovedesc faptul că Monitorizarea Ambulatorie Automată a Tensiunii Arteriale este cea mai bună predicţie a prognosticului bolnavilor hipertensivi (MAATA)/ABPM (1-4; 12-18).

Cea mai mare bază de date de MAATA/ABPM, constituită pe baza unui sudiu prospectiv, multicentric (41 de centre, 250 de medici), este cea a reţelei Hygia, creaţie a actualului Preşedinte al Societăţii Internaţionale de Cronobiologie (ISC), care a publicat în urmă cu 2 ani monumentalul studiu MAPEC (3344 subiecţi) (19), demonstrând (date ce confirmă deplin pe cele ale altor 2 studii ample, deja celebre, „Dubliner“(15) şi IDACO (19) că, din punctul de vedere al impactului asupra devenirii hipertensivilor, importanţa maximă o au valorile nocturne (8-13-19).

Pe baza datelor acestui studiu, ca şi pe baza numeroaselor dovezi acumulate în ultimele două decenii, au fost concepute Ghidurile ISC 2013 (20).

Toate datele converg spre demonstrarea faptului că pen­tru cei la care tipul de variaţie circadiană este de tip „non-dipper“ (cei ale căror valori nocturne ale TA nu diminuă cu 10-20% faţă de media valorilor TA din timpul zilei) şi pentru „extreme dippers“ (au scăderi mai mari de 20% faţă de media valorilor din timpul zilei) prognosticul cardio-vascular este cel mai prost. Or, singura modalitate de influenţare favorabilă a acestor tipuri nefavorabile de variabilitate circadiană a valorilor TA nu poate fi realizată decât prin „modularea“, de asemenea temporală, a terapiei, sau, cu alte cuvinte, prin cronoterapie.

Cronoterapia oferă, deci, o modalitate de individualizare a tratamentului HTA în funcţie de profilul circadian al fiecărui pacient, constituind o nouă modalitate de a optimiza controlul TA şi de a reduce riscul cardio-vascular.

Trebuie să recunoaştem că direcţia de dezvoltare a terapiei anti-hipertensive pune la îndemână un arsenal eficace, în sensul cronoterapiei: evoluţia de la medicamente cu durată scurtă de acţiune la medicamente care eliberează lent substanţa activă, ceea ce permite, în cunoştinţă de cauză şi dorind acest lucru, a le administra de asemenea natură încât să obţină eficienţa maximă, atât din punctul de vedere al controlului optimal al valorilor tensionale (pe toată durata zilei), cât şi prin inducerea unui profil benefic (de tip „dipper“) de variabilitate circadiană a valorilor TA.

Dovezile referitoare la beneficiile oferite de diminuarea valorilor tensionale sunt printre cele mai solid argumentate.

Poate că printre cele mai importante argumente care susţin rolul cronoterapiei ar fi reglementările/recomandările FDA: pentru a fi admis pe piaţa americană, un nou medicament anti-hipertensiv trebuie să facă dovada eficacităţii sale pe baza datelor MAATA/ABPM, sau, cu alte cuvinte, să facă dovada controlului valorilor TA pe întreaga durată a celor 24 de ore.

FDA recomandă, de asemenea, ceea ce este posibil şi cu medicamente existente în România: marea majoritate a preparatelor cu durată lungă de acţiune este preferabil să fie administrate seara, la culcare (21).

Excepţiile sunt reprezentate de:

  • beta-blocantele care nu sunt special concepute pentru cronoterapie/nu au efect similar pe 24 de ore (din punctul al diminuării frecvenţei cardiace este logic a le administra dimineaţa, când drive-ul simpatic este predominant;
  • diureticele (efectul este acelaşi pe durata celor 24 de ore, dar trebuie evitat disconfortul generat de trezirile nocturne frecvente; în plus, este demonstrat că administrarea diureticelor tiazidice înainte de ora 9.00 diminuă semnificativ hipo-K-emia);
  • quinapril-ul (la dozele ce asigură protecţie vasculară: 30-40 mg – este posibil să aibe un efect excesiv);
  • doxazosin-ul (posibilă scădere excesivă când este administrat seara) (21).

Tabel 1. Diferenţe în efectul anti-hipertensiv al medicamentelor cu durată lungă de acţiune, în funcţie de momentul administrării (după 22-24)

MEDICATIE
(Autori)

Doza
(mg)

Orele administrării
(Condiţii)

Subiecţi
(Nr. şi tip)

Efectul administrării diferenţiat în funcţie de timp asupa schemei de variabilitate pe 24 de ore a valorilor tensionale

Benazepril (Palatini et al., 1993) 10 mg 9 a.m. vs. 9 p.m. (doză unică) 100 Doza de la 9 a.m. a avut un mai important efect de diminuare a TA. Durata efectului terapeutic s-a scurtat cu 5 ore în cazul administerării la 9 p.m.
Ramipril (Myburgh et al., 1995) 2,5 mg 8 a.m. vs. 8 p.m. (4 săpt.) 330 Administrarea la ora 8 p.m. a ameliorat efectul scăderii nocturne a TA
Enalapril (Witte et al., 1993) 10 mg 7 a.m. vs. 7 p.m. (doză unică) 80 Administrarea la ora 7.00 a redus semnificativ valorile TA din timpul zilei, dar nu şi pe cele din timpul nopţţii; administrarea la ora 7 p.m. a avut un mai puternic efect pe timpul nopţii şi dimineţii, dar nu şi în timpul după-amiezei.
Quinapril (Palatini et al., 1992) 20 mg 8 a.m. vs. 10 p.m. (4 săpt.) 180 Nu s-a constatat nici o diferenţă între efectele celor 2 administrări asupra valorilor TA din timpul zilei; doza administrată la 10 p.m. a redus în mai mare măsură valorile nocturne ale TA dec`t doza administrată la 8 a.m.
Perindopril (Morgan et al., 1997) 4 mg 9 a.m. vs. 9 p.m. (4 săpt.) 180 Doza administrată la 9 p.m. a diminuat marcat TA (în special TAS) din timpul somnului, dar a fost asociată cu o reducere de cca. 33% a efectului de scădere a TAS şi TAD pe 24 de ore.
Diltiazem retard (Kohno et al., 1997 100-200 mg. 8 a.m. vs. 8 p.m. (4 săpt.) 160 Doza administrată la 8 a.m. a redus mai bine TA din timpul somnului nocturn; doza administrată la 8 p.m. a avut ca efect o reducere mai mare a TA din timpul zilei şi inhibarea creşterii matinale a TA.
Isradipine (Portaluppi et al., 1995) 5 mg 8 a.m. vs.8 p.m. 160 Doza administrată la 8 p.m. a redus în mai mare măsură valorile TA din timpul zilei şi nopţii şi a normalizat profilul non-dipping al variaţiei circadiene a TA la pacienţii cu afectare renală
Doxazosin (Hermida et al., 2004) 4 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 910 Administrarea matinală a avut un efect mai mic asupra reducerii valorilor nocturne ale TA şi doar un efect minor asupra mediei pe 24 de ore a TA. Administrarea la culcare a fost urmată de un control complet pe durata celor 24 de ore şi, în comparaţie cu administrarea matinală, a determinat o reducere de câteva ori mai mare a mediei TA pe 24 ore.
Doxazosin GITS (Hermida et al., 2012) 4 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 39 Dimineata: -1,8/- 3,2 vs la culcare – 6,9/- 5,9 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Doxazosin GITS (Hermida et al., 2012) 4 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 52 Dimineata: - 2,2/- 1,9 vs la culcare -5,3/- 4,5 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Nebivolol (Hermida et al., 2012) 5 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 173 Dimineata: -13,0/-11,3 vs la culcare – 12,8/-10,3 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Torasemid(Hermida et al., 2012)e 5 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 113 Dimineata: -6,4/-13,4 vs la culcare – 14,8/ -9,5 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Ramipril (Hermida et al., 2012) 5 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 115 Dimineata: -8,5/-6,2 vs la culcare – 11,2/ - 9,5 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Spirapril (Hermida et al., 2012) 6 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 165 Dimineata: -8,7/- 7,0 vs la culcare – 9,8/ - 6,6 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Valsartan (Hermida et al., 2012) 160 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 90 Dimineata: -17,0/-11,2 vs la culcare – 14,6/-11,4 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Valsartan (Hermida et al., 2012) 160 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 100 Dimineata: -12,3/-6,3 vs la culcare – 15,3/-9,2 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Valsartan (Hermida et al., 2012) 160 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 200 Dimineata: -13,0/- 8,19 vs la culcare – 15,2/-10,6 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Olmesartan (Hermida et al., 2012) 20 mg La trezire vs. la culcare (3 luni) 123 Dimineata: -13,8/-11,2 vs la culcare – 13,9/- 10,2 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Telmisartan (Hermida et al., 2012) 80 mg La trezire vs. la culcare (8 sapatam`ni) 215 Dimineata: -10,6/-7,9 vs la culcare – 11,7/-8,3 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)
Nifedipine-GITS (Hermida et al., 2012) 30 mg   180 Dimineata: - 9,1/-5,8 vs la culcare – 12,7/-7,6 (efect asupra mediilor TAS/TAD pe 48 de ore)

Last, but not least, studiul HOPE, care a creat din Ramipril o stea a clasei IECA, este, aşa cum mai puţini au remarcat, un studio de cronoterapie: administrarea sa a fost vesperală, la culcare, iar o analiză ulterioară a datelor a demonstrate că momentul administrării stă la baza beneficiilor suplimentare şi impresionante (reducere cu 22% a end-point-ului cardio-vascular combinat: mortalitate cardio-vasculară, IMA, stroke, respectiv a stroke-ului cu 36%).

În plus, la ora actuală, pe alte meleaguri pot fi utilizate medicamente special concepute pentru cronoterapie: Veralan-PM, Covera-HS, care au la bază sisteme special concepute care controlează şi eliberarea substanţei active, care începe la aproximativ 4 ore după administrare.

Dar, aşa cum afirma ilustrul Messerli: „In God we trust, the rest must bring data“, administrarea nediscriminatorie, conform datelor valabile la majoritatea hipertensivilor, a medicaţiei anti-hipertensive seara, la culcare, este soluţia ideală. Nu trebuie să uităm de curba Gauss a distribuţiei: efectul fiecărui gest terapeutic trebuie verificat „Primum nil nocere“.

Bibliografie: 
  1. Steflea D. – Semnificaţia factorilor periodici de mediu pentru fiinţa umană - în „Cronobiologia şi medicina“ - Steflea D. (sub red.) – Ed. Medicală 1986, 18-32
  2. STAESSEN J.A., O’BRIEN G.T., THIJS L., FAGARD R.H., Modern approaches to blood pressure management. Occup. Environ. Med. 2000, 57: 510–520.
  3. SMOLENSKY S.M., LAMBERG L. (eds.), The body clock, guide to better health. New York, Henry Holt & Company, 2000.
  4. BAlan H.  - Hipertensiunea arterială din perspectivă cronobiologică – Ed. InfoMedica, 2002
  5. Lemmer B. – The chronopharmacology of cardiovascular medications – Ann. Rev. Chronopharmacol., 1984, 2:199-258
  6. Lemmer B. – Discoveries of rhythms in human physiological functions: a historical review – Chronobiol. International, 26 (6): 1019-1068, 2009
  7. Reinberg A .E. (éd.) - Chronobiologie médicale, Chronothérapeutique –Ed. Flammarion, 2003, 3-19
  8. Bruguerolle B., Boulamery A., Simon N. – Biological rhythms: a neglected factor of variability in pharmacokinetic studies – J. Pharm. Sci. – 2008 Mar; 97(3): 1099-108
  9. Reinberg A., Smolensky M.H. (eds.), 1983 – Biological Rhythms and Medicine – Springer-Verlag.
  10. Touitou Y., Haus E., 1994 – Biologic Rhythms from Biblical to Modern Times. A Preface – in „Biological Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine“ – 2nd ed. – TOUITOU Y., HAUS E.(eds.) – Springer-Verlag; 1-5
  11. HALBERG F. – Chronobiology – Annu. Rev. Physiol. 1969; 31: 675-725.
  12. VERDECCHIA P., PORCELLATI C. et al., Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension 1994, 24: 793–801.
  13. STAESSEN J.A., THIJS L. et al., For the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial investigators. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA 1999, 282: 539–546.
  14. OHKUBO T., HOZAWA A. et al., Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. J. Hypertens. 2002, 20: 2183–2189.
  15. DOLAN E., STANTON A. et al., Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005, 46: 156–161.
  16. BOGGIA J., LI Y. et al., Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007, 370: 1219–1229.
  17. PORTALUPPI F., SMOLENSKY M.H., Circadian rhythmic and environmental determinants of 24-hour blood pressure regulation in normal and hypertensive conditions. In: White WB (ed.). Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. Totowa, NJ: Humana Press, 2007, p. 135–158.
  18. HERMIDA R.C., Ambulatory blood pressure monitoring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy: rationale and design of the MAPEC study. Chronobiol. Int. 2007, 24: 749–775.
  19. BOGGIA J., THIJS L. et al., On Behalf of The International database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to CardiovascularOutcomes (IDACO) Investigators – Ambulatory Blood Pressure Monitoring in 9357 Subjects From 11 Popultions Highlights Missed Opportunities for Cardiovascular Prevention in Women. Hypertension 2011, 57(3): 397–405.
  20. 2013 AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING RECOMMENDATIONS FOR THE DIAGNOSIS OF ADULT HYPERTENSION, ASSESSMENT OF CARDIOVASCULAR AND OTHER HYPERTENSION-ASSOCIATED RISK, AND ATTAINMENT OF THERAPEUTIC GOALS – Hermida R.C. Smolensky M.H., Ayala D.E., Portaluppi F. et al, Chronobiol Int. 2013;30(3):355-410.
  21. Smolensky M.H., Peppas (eds.) – Chronobiology, drug-delivery and chronotherapeutics – Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 823-1069
  22. Lemmer B. – Temporal aspects of the effects of cardiovascular active drugs in humans. In Lemmer B., (ed.) – Chronopharmacology – cellular and biochemical interactions – New York, Basel: Marcel Dekker, Inc. 1989, 525 -541
  23. Portaluppi F. , Smolensky M. H. (eds.) -Time-dependent structure and control of arterial blood pressure -  A Symposium of the New York Academy of Sciences. - N.Y. : New York Academy of Sciences, 1996
  24. SMOLENSKY M.H., HERMIDA R.C. et al., Administration-time-dependent effect of blood pressure-lowering medications:basis for the chronotherapy of hypertension. Blood Press. Monit. 2010, 15: 173–180.
Autori

Conf. Dr. Horia Bălan

UMF „CAROL DAVILA“, Preşedintele Societăţii Române de Cronobiologie
Adresa de contact: drhoriabalan@gmail.com