Hemoragiile sub tratamente anticoagulante noi – ce facem?

Noile anticoagulante orale (NACO) sunt o alternativă atractivă pentru anticoagulantele clasice în diferite situații clinice, în special datorită efectului anticoagulant previzibil ce nu necesită monitorizare, a dozajului fix, a timpului de înjumătățire mai scurt și interacțiunilor medicamentoase în număr mai mic.

Dezavantajele tratamentului cu NACO sunt reprezentate de:

  • Lipsa unui antidot în cazul supradozării sau hemoragiilor și a metodelor rapide de antagonizare a efectului anticoagulant
  • Managementul mai puțin clar, nesusținut de dovezi clinice solide, al hemoragiilor sub NACO
  • Dificultatea evaluării rapide a efectului anticoagulant şi a concentraţiei plasmatice a NACO în cazul hemoragiilor și a suspiciunilor de supradozaj. Nu există un test disponibil de rutină pentru evaluarea eficacităţii tratamentului anticoagulant sub NACO analog aPTT pentru heparină sau INR pentru anticoagulantele orale clasice.
  • Ce facem în practică în momentul apariției unei hemoragii sub NACO?

Vitamina K, utilizată în supradozajul cumarinic, sau protamina, antidotul heparinei nefracţionate, nu au nici un rol în tratamentul hemoragiilor sub NACO

Tabel 1. Timpul de înjumătățire în cazul NACO (după 1)
NACO Timp de înjumătățire
Dabigatran 12-17 h
Rivaroxaban 5-9 h (tineri), 11-13 h (vârstnici)
Apixaban 12 h

Într-o primă etapă trebuie identificat momentul ultimei administrări a medicamentului anticoagulant. Nivelul plasmatic maxim al NACO este atins la aproximativ 1-4 ore după administrare, scăzând ulterior spre un nivel bazal către momentul următoarei doze (la 12 ore în cazul dabigatran-ului și apixaban-ului, respectiv la 24 de ore pentru rivaroxaban).

În cazul fiecărui tip de NACO trebuie estimat timpul de înjumătățire (pe baza datelor farmacocinetice cunoscute și a căii principale de eliminare) (Tabel 1). Dabigatran-ul este eliminat renal în proporție de 80%, astfel încât afectarea funcției renale determină prelungirea timpului de înjumătățire și a efectului anticoagulant (Tabel 2). În cazul unei hemoragii sub dabigatran este necesară determinarea creatininei plasmatice și a clearance-ului creatininei (în studiile clinice cu NACO a fost utilizată formula Cockcroft-Gault).

Tabel 2. Influența funcției renale asupra timpului de înjumătățire pentru dabigatran (după 1)  
Clearance creatinină Timp de înjumătățire dabigatran Timpul estimat până la normalizarea hemostazei
Funcție renală normală   12-24 h
ClCr ≥ 60ml/min ≈ 14 h 24-36 h
ClCr 30-60 ml/min ≈ 18 h 36-48 h
ClCr 15-30 ml/min ≈ 28 h ≥48 h
ClCr ≤ 15 ml/min Nu există date  

 

Tabel 3. Efectul NACO asupra testelor clasice de coagulare  
NACO Teste clasice de coagulare Utilitate clinică (informații calitative)
Dabigatran aPTT ^ aPTT > 2-2.5*N la 8-12 ore de la ultima administrare – anticoagulare în exces, risc de hemoragie
aPTT strict normal – sugerează nivele scăzute de medicație și funcție hemostatică intactă
Rivaroxaban PT ^ PT strict normal – sugerează nivele scăzute de medicație și funcție hemostatică intactă
  • Vor fi luate în considerare posibile interacțiuni medicamentoase ce determină creșterea nivelului plasmatic al NACO (ca de exemplu verapamil sau antifungice pentru dabigatran) sau administrarea concomitentă a medicației antiagregante plachetare.
  • În funcție de posibili­tățile locale se poate încerca determinarea nivelului plasmatic al NACO:
    • Testele ce permit evaluarea concentraţiei plasmatice a NACO (de exemplu Hemoclot® pentru dabigatran) nu sunt disponibile în toate laboratoarele
    • Testele de coagulare efectuate de rutină  nu sunt utile pentru evaluarea cantitativă a efectului anticoagulant, dar pot oferi informații calitative utile (Tabel 3).

În paralel se determină severitatea hemoragiei, sursa de sângerare (Tabel 4) și  strategia terapeutică

Tabel 4. Aprecierea severității hemoragiei în studiile cu NACO
Criterii pentru aprecierea severității hemoragiei în studiile cu NACO * (după 1,2)
Hemoragie moderat-severă

Hemoragie simptomatică într-o zonă critică sau la nivelul unui organ: de ex. hemoragie intracraniană, intraspinală, intraoculară, pericardică sau intramusculară cu sindrom de compartiment
Hemoragie însoțită de scăderea hemoglobinei cu > 2g/dl și/sau care necesită transfuzii cu > 2 unități MER sau sânge integral

Hemoragie amenințătoare de viață

Hemoragie intracraniană simptomatică
Hemoragie însoțită de scăderea hemoglobinei cu ≥ 5g/dl și/sau care necesită transfuzii cu > 4 unități MER sau sânge integral
Hipotensiune necesitând agenți inotropi/vasopresori
Hemoragie ce impune o intervenție chirurgicală

*criteriile utilizate nu sunt uniforme între studii

Principii de tratament 
a hemoragiei sub NACO (Figura 1)

Timpul de înjumătățire relativ scurt determină o dispariție rapidă a efectului anticoagulant, timpul fiind un „aliat“ important în tratamentul hemoragiilor sub NACO.

Măsurile locale de hemostază (compresie arterială, terapie endoscopică pentru sângerări gastrointestinale, aplicații locale de trombină, embolizări regionale etc) sunt foarte importante și pot fi suficiente în multe cazuri de hemoragie sub NACO.

În cazul hemoragiilor minore (epistaxis, hematurie, menoragie etc) se vor sări 1-2 doze de NACO, până la rezolvarea hemoragiei, în paralel cu aplicarea măsurilor de hemostază locală

În cazul administrării recente de dabigatran, mai ales când se suspectează o supradoză, administrarea orală de cărbune activat poate fi utilă în primele 2 ore de la ingestie.

În cazul hemoragiilor moderat-severe, în afara întreruperii tratamentului și a măsurilor locale se vor lua în considerare întreruperea terapiei antiplachetare (în funcție de indicația clinică), menținerea diurezei (în special pentru dabigatran), administrarea de masă eritrocitară sau sânge integral, administrarea de concentrat trombocitar (în cazul trombocitopeniei) și plasmă proaspătă congelată. În cazul NACO administrarea de plasmă are ca prim rol expansiunea volumului plasmatic, neinfluențând efectul anticoagulant. Dabigatran-ul este hemodializabil (≈68% din medicament eliminat în 4 ore). Înaintea hemodializei riscul unei hemoragii la nivelul locului de inserție a cateterului de dializă trebuie pus în balanță cu riscul așteptării pentru câteva ore. Experiența clinică în privința dializei pentru dabigatran este limitată, existând însă raportări de cazuri cu rezultate pozitive.

În cazul hemoragiilor amenințătoare de viață se va lua în considerare administrarea de procoagulante. Există experiență clinică limitată cu:

  • concentrat de complex protrombinic – PCC (preferat în hemoragiile sub rivaroxaban sau apixaban3) 25-40 U/kg . Acest complex conține factori de coagulare dependenți de vitamina K și cantități diferite de proteină C și S. Pe piața europeană preparatul conține factorii II, VII, IX și X, în timp ce pe piața americană complexul protrombinic conține doar factorii II, IX și X. De aceea, în cazul utilizării ultimului preparat, se recomandă administrarea și a factorului VII activat. După  administrarea PCC, deși  se instalează efectul hemostatic, aPTT-ul modificat sub dabigatran nu revine la normal.
  • concentrat de complex protrombinic activat –aPCC (ex. FEIBA 50 UI/kg, preferat în hemoragiile sub dabigatran), ce conține factorii II, VII, IX și X activați.
  • administrarea factorului VII activat recombinant este puțin studiată.
  • concentratul de complex protrombinic activat și factorul VII activat recombinant sunt disponibile în România sub denumirea de FEIBA®, Baxter, Austria, respectiv NovoSeven®, NovoNordisk, Danemarca. Toate aceste preparate au potențial trombogen, dovezi limitate în hemoragiile sub NACO și utilizarea lor în această situație este off-label.În cazul în care este necesară o intervenție chirurgicală de urgență, aceasta ar trebui întârziată cel puțin 12 ore (optim 24 ore) după ultima doză de NACO.
Mesajul StetoscopCardio: 
  • Noile anticoagulante orale sunt asociate în studii cu un profil de siguranţă superior faţă de anticoagulantele clasice, mai ales în privinţa hemoragiilor intracraniene şi a altor hemoragii ameninţătoare de viaţă.
  • În cazul hemoragiilor sub NACO nu există un antidot sau  metode rapide de antagonizare a efectului anticoagulant
  • În majoritatea cazurilor de hemoragie întreruperea temporară a medicaţiei anticoagulante şi măsurile hemostatice locale sunt suficiente
  • În hemoragiile severe tratamentul este suportiv, luându-se în considerare în cazuri speciale adăugarea procoagulantelor de tip concentrat de complex protrombinic.
Bibliografie: 
  1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013;15:625-651.
  2. Weitz JI, Quinaln DJ, Eikelboom JW. Periprocedural management and approach to bleeding in patients taking dabigatran. Circulation. 2012;126:2428-2432.
  3. Pernod G, Albaladejo P, Godier A, et al. Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor Xa inhibitors: proposals of the Working Group on perioperative Haemostasis (GIHP). Arch Cardiovasc Dis. 2013;106:382-393.
Autori

Dr. Oana Ioniță

Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu“, UMF Carol Davila