Highlights în hipertensiunea arterială

SPRINT trial – încă în top

SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) continuă să deţină locul fruntaş în „top story“ în hipertensiunea arterială (HTA) şi în anul 2016. După publicarea principalelor rezultate în 20151, anul acesta au fost prezentate şi publicate şi rezultatele detaliate ale subanalizei la categoria de pacienţi vârstnici de ≥ 75 ani2. Majoritatea pacienţilor vârstnici asociază HTA, care este de altfel cel mai frecvent factor de risc pentru infarct miocardic, accident vascular cerebral şi deces. Ghidurile actuale de management al HTA (atât cel european cât şi JNC 8) sunt destul de permisive cu ţintele la pacienţii vârstnici, în special la cei peste 80 ani sau la categoria de vârstnici fragili (TA sistolică între 150-140 mmHg). Beneficiul reducerii mai pronunţate a TA la această categorie de pacienţi trebuie atent judecat în funcţie de riscul de hipotensiune ortostatică urmată de căderi, episoade ischemice miocardice (curba J) sau injuria renală acută.

În studiul SPRINT, la cei 2510 pacienţi cu vârstă medie de 80 ani scăderea mai intensă a TA la o valoare medie de 123 mmHg a TAS comparativ cu scăderea mai puţin intensă de 135 mmHg TAS s-a asociat cu reducerea evenimentelor cardiovasculare (infarct miocardic, AVC, deces CV) cu 34%, reducerea mortalităţii de orice cauză cu 33% şi reducerea apariţiei insuficienţei cardiace cu 38%. De remarcat faptul că la grupa de pacienţi cu scăderea mai intensă a TAS nu au fost prezente reacţii adverse mai frecvente de tipul căderi sau evenimente coronariene, condiţie în care studiul SPRINT nu susţine ipoteza existenţei curbei J cardiace. Un aspect important al acestor rezultate este însă legat de faptul că se aplică în special vârstnicului „fit“ şi mai puţin vârstnicului „frail“ sau al celor instituţionalizaţi. Deşi evenimentele adverse cardiace nu au fost semnificativ mai mari la categoria de pacienţi ce au atins media de 123 mmHg a TAS, s-a înregistrat o creştere cu 30% a injuriei renale acute şi, în plus, un procent important de diselectrolitemii (hipopotasemii şi hiponatremii) tiazidic-induse, ridicând astfel problema existenței unei „curbe J renale“.

În lumina rezultatelor studiului SPRINT, cele două ghiduri noi de HTA publicate în 2016 – ghidul canadian3 şi ghidul australian4 recomandă o ţintă de 120 mmHg sau chiar mai joasă la pacienţi selectaţi care s-ar potrivi cu pacienţii incluşi în SPRINT: vârsta peste 50 ani şi TAS ≥ 130 mmHg plus unul sau mai mulţi factori de risc – boală coronariană documentată, risc CV Framingham ≥ 15%, rată de filtrare glomerulară estimată 20-59 ml/min/1.73m2. De asemenea, noile ghiduri subliniază şi recomandă două aspecte importante utilizate în protocolul studiului SPRINT: 1) triplă combinaţie terapeutică care să includă un blocant de canal calcic de tip amlodipină, un sartan long-acting (exp: azilsartan, telmisartan sau irbesartan) şi un diuretic potent cu durată lungă de acţiune (menţionând clortalidona sau indapamida şi nu hidroclorotiazida); 2) monitorizarea la cabinet a TA cu device-uri automate oscilometrice validate (AOBP = automated office blood pressure) în locul celor standard manuale, cu realizarea a 3-5 citiri după 5 minute de repaus cu pacientul singur în camera de examinare. Astfel, prin înlăturarea reacţiei de „halat alb“, o TAS de 120 mmHg la AOBP este în medie echivalentă cu o TAS de 125 mmHg sau mai mare la măsurarea standard manuală.

Pentru moment, tinţa terapeutică rămâne o decizie a clinicianului, clar individualizată şi adaptată fiecărui pacient. O întrebare şi mai dificilă este dacă să recomandăm reducerea intensivă a TA la pacienţii cu risc înalt excluşi din studiul SPRINT: diabetic, pacienţi cu risc CV mic sau intermediar, cu antecedente de AVC, insuficienţă cardiacă sau pacienţii cu boală cronică de rinichi avansată cu RFGe < 29 ml/min/1.73m2. Subanalizele din studiul ACCORD nu au oferit un răspuns clar în această privinţă, dar în argumentul beneficiului vin rezultatele dintr-un larg registru suedez cu peste 186 000 subiecţi, vârstă medie 60 ani, diabetici dar fără evenimete CV anterioare, la care atât riscul de infarct cât şi cel de AVC au scăzut semnificativ cu reducerea TAS la 110-119 mmHg5.

În completarea rezultatelor studiului SPRINT vine şi meta-analiza lui Etehad şi colab6 „Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death“ publicată în primavăra lui 2016 în The Lancet. Autorii au analizat 123 trialuri clinice randomizate incluzând 613 815 subiecţi şi au concluzionat că pentru fiecare reducere cu 10 mmHg a TA sistolice, scade semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare majore (cu 20%), boală coronariană, AVC, insuficienţă cardiacă şi mortalitatea de orice cauză (cu 13%). Bazându-se pe rezultatele acestei meta-analize, autorii recomandă scăderea TA sistolice <130 mmHg, susţinând că nu există evidenţe pentru curba J în ceea ce priveşte evenimentele CV sau deces. Beneficiile s-au constatat la toate categoriile de pacienţi indiferent de caracteristicile de la baseline, cu o reducere mai mică, dar încă semnificativă la pacienţii cu antecedente de AVC, diabet sau boală cronică de rinichi.

Terapie antihipertensivă și hipolipemiantă la subiecți fără boală cardiovasculară?

Evident că din top 3 al anului 2016 în HTA nu putea să lipsească studiul HOPE-37. Acest studiu este interesant datorită faptului că a inclus pacienţi cu risc CV intermediar, adesea neglijaţi în trialurile mari (care includ fie pacienţi cu risc înalt şi foarte înalt, fie pacienţi cu risc scăzut), dar care reprezintă de fapt un procent important dintre pacienţii pe care îi consultăm în practica curentă.

În studiul HOPE-3, au fost randomizaţi 12 705 pacienţi la risc moderat pentru boală cardio-vasculară să primească candesartan/hidroclorotiazidă 16/12.5mg vs placebo, rosuvastatină 10 mg vs. placebo sau terapie antihipertensivă şi statină vs. dublu placebo. Durata medie de urmărire a fost de 5.6 ani.

La pacienţii care au primit terapie combinată (antihipertensivă + statină) s-a înregistrat, aşa cum era de aşteptat, o reducere mai mare a LDL-colesterolului (33.7 mg/dl) şi o reducere mai mare a TA sistolice (6.2 mmHg) vs. pacienţii care au primit terapie duală cu placebo. A existat o reducere cu 29% a obiectivului primar combinat (deces CV, infarct miocardic, AVC) şi o reducere cu 28% a obiectivului secundar combinat (insuficienţă cardiacă, revascularizări, stop cardiac). De asemenea a existat o reducere independentă a infarctului miocardic, AVC şi revascularizărilor. Reacţiile adverse ale terapiei combi­nate au fost ceva mai numeroase şi au constat în principal în slăbiciune musculară şi ameţeli.

Deşi doar terapia antihipertensivă nu s-a însoţit de reduceri semnificative ale riscului, interesant este faptul că la categoria de pacienţi cu TA sistolică >143 mmHg beneficiul a fost notabil mai mare (reducere cu 40% a riscului); pe de altă parte însă, la pacienţii cu TA sistolică <131.5 mmHg beneficiul a fost notabil mai redus. În grupele de pacienţi care au primit statină vs. placebo sau combinaţie vs. placebo, beneficiul pare să se datoreze în principal terapiei cu statină.

Întrebarea care s-a ridicat evident după publicarea rezultatelor studiului HOPE-3 a fost dacă pacientului cu risc intermediar trebuie să-i tratăm atât lipidele cât şi tensiunea arterială? Concluzia este că statinele oferă protecție multor pacienţi, dar medicaţia antihipertensivă este utilă doar în cazul pacienţilor hipertensivi şi trebuie să o recomandăm doar când TA este crescută.

Variabilitatea TA – un nou factor de risc CV

Variabilitatea crescută a TA sis­tolice (măsurată în deviaţie standard – quartile <10.3, 10.3-12.7, 12.7-15.6, ≥ 15.6 mmHg) se corelează cu mortalitatea de toate cauzele, boală coronariană ischemică, AVC şi boală cronică de rinichi stadiul final. Acesta este rezultatul studiului publicat în septembrie 2016 în prestigioasă revistă JACC8 şi în care autorii au evaluat impactul prognostic al variabilităţii TA de la o vizită la altă (variabilitatea intervizite) apreciată la 2 865 157 veterani din SUA cu şi fără HTA, cu rată de filtrare glomerulară normală (RFGe) între 2005 şi 2006 şi care aveau 8 sau mai multe măsurători ale TA. Variabilitatea crescută intra­individuală a fost asociată cu variabile socio-demografice (vârstă înaintată, sexul masculin, statusul de divorţat sau văduv), caracteristici clinice (RFGe mai scăzută, valori crescute ale TA sistolice şi diastolice) şi comorbidităţi asociate (diabet, HTA, boală cardiovasculară, boa­lă pulmonară). Asocierea a fost dovedită pentru quartilele 2-4. Dintre agenţii farmacologici, blocantele de canal calcic au fost asociate cu o variabilitate redusă a TA, dar nu şi cu o protecţie supe­rioară împotrivă evenimentelor adverse în comparație cu alte clase care nu au un efect benefic asupra variabilităţii, în special inhi­bitorii enzimei de conversie a angiotensinei.

O altă dovadă în plus în favoarea variabilităţii TA ca factor de risc CV o aduce şi subanaliza din studiul ALLHAT publicată tot în 20169. Variabilitatea de la o vizită la altă a fost asociată cu non-aderenţă la medicaţia antihipertensivă (de­finite ca administrarea a 80% din me­dicaţia recomandată). Aso­cierea va­ri­abilităţii TA cu evenimentele CV şi riscul de deces a fost inde­pen­dentă de aderenţa la medicaţie.

Bibliografie: 
  1. The SPRINT Research Group, Wright JT, Williamson JD, et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015;373(22):2103-2116.
  2. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged > 75 years: a randomized controlled trial. JAMA. 2016; 315(24):2673-2684.
  3. Leung AA, Nerenberg K, Daskalopoulou SS, et al: Hypertension Canada’s 2016 Canadian Hypertension Education Program Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention, and Treatment of Hypertension. Can J Cardiol. 2016;32(5):569-588.
  4. Gabb GM, Mangoni A, Anderson CS, et al. Guideline for the diagnosis and management of hypertension in adults – 2016. Med J Aust. 2016;205(2):85-89.
  5. Adamsson Eryd S, Gudbjornsdottir S, Manhem K, et al. Blood pressure and complications in individuals with type 2 diabetes and no previous cardiovascular disease: national population based cohort study. BMJ. 2016;254:i4070.
  6. Ettehad D, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2016;387(10022): 957 – 967
  7. Yusuf S, Phil D, Lonn E, Prem Pais, et al. HOPE-3 - Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2016; 374:2032-2043 May 26, 2016
  8. Gosmanova EO,  Mikkelsen MK, Molnar MZ, et al. Association of Systolic Blood Pressure Variability With Mortality, Coronary Heart Disease, Stroke, and Renal Disease. JACC 2016;68 (13):1375-1386
  9. Kronish IM, Lynch AI, Oparil S, et al. The Association Between Antihypertensive Medication Nonadherence and Visit-to-Visit Variability of Blood Pressure: Findings From the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial [published online May 23, 2016]. Hypertension. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06960
Autori

Conf. Dr. Elisabeta Bădilă

Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti