Hipercolesterolemiile - 7 noțiuni importante pentru practica medicală

28.09.2018

AUTOR

Dr.Silviu Stanciu

 

Hipercolesterolemia reprezintă cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită în practica medicală (în principal forma non-familială și familială heterozigotă) cu un impact epidemiologic și socio-economic major în ceea ce privește creșterea riscului de apariție a aterosclerozei și a evenimentelor cardiovasculare aterotrombotice secundare.

Ghidurile europene aparute în ultimii 7 ani au schimbat profund managementul dislipidemiilor printr-o aprofundare a relației LDL-risc cardiovascular, cu încadrarea pacienților în categorii de risc cardiovascular și calibrarea în consecință a intensității terapiei, având ca reper anumite ținte terapeutice ale nivelelor de LDL-colesterol (LDL-c).

De asemenea, implementarea recentă în practică a inhibitorilor de PCSK9 aduce o serie de răspunsuri la întrebările legate de înțelegerea țintelor din ce în ce mai scăzute acceptate pentru nivelele de LDL-c, iar reducerea maximă și semnificativă a riscului cardiovascular absolut devine în cele din urmă ținta finală a oricărei terapii inovatoare.

Din multitudinea de noțiuni existente în domeniul hipercolesterolemiilor am preferat să prezint un număr de șapte care ar ajuta mai mult în înțelegerea practicii medicale a momentului și să le discut caracteristicile astfel încât să fie mai aproape de teritoriul certitudinilor dincolo de zona gri, de altfel bine reprezentată în subiectul abordat.

1. LDL și efectele sale la pacienții cu hiperecolesterolemie

2. Fracțiuni lipidice care contează în managementul hipercolesterolemiei dincolo de LDL-colesterol

3. Forme genetice de hipercolesterolemie

4. Genetica și impactul cardiovascular al HF

5. Profilul pacientului potrivit pentru PCSK9

6. Intensitatea tratamentului în prevenția primară și secundară

7. Inerția medicală existentă în atingerea țintelor terapeutice

 1. LDL și efectele sale la pacienții cu hiperecolesterolemie

La nivel de practică medicală și studii clinice există o confuzie în ceea ce privește LDL, LDL-colesterol (LDL-c) și colesterol, nivelul plasmatic al LDL fiind apreciat indirect prin determinarea concentrației calculate de LDL-c prin introducerea în formulă a colesterolului total, HDL-c și trigliceride. Astfel calcularea LDL-c reflectă în multe scenarii clinice concentrația particulelor de LDL fiind utilizat în majoritatea studiilor clinice, dar există situații în practică când apare o discordanță între rezultatul calculat și concentrația reală a LDL (diabet zaharat, sindrom metabolic, hipertrigliceridemii), măsurarea directă a numărului de particule de LDL sau apoB (90% conține LDL) fiind soluția acceptată. Mult timp LDL-c a fost considerat mai degrabă un biomarker al procesului aterosclerotic decât un factor ce cauzează ateroscleroza, deși existau dovezi de ordin patogenic, argumente din studiile clinice observaționale și randomizate intervenționale care au demonstrat rolul esențial al acestuia în inițierea și perpetuarea procesului aterosclerotic. De asemenea, ghidurile europene și nord-americane apărute în ultimii 7 ani au generat în practică neclarități legate de profilul pacientului candidat pentru terapie hipolipemiantă cât și de intensitatea intervenției în ceea ce privește nivelul de LDL-c în prevenția primară și secundară cardiovasculară.

În 2017 Societatea Europeană de Ateroscleroză printr-o analiză riguroasă a evidențelor rezultate în principal din studiile epidemiologice observaționale, studiile randomizate tip Mendelian (evaluarea riscului genetic) și studii randomizate intervenționale (evaluarea eficacității terapiilor hipolipemiante) a statuat fără echivoc relația directă dintre LDL și apariția aterosclerozei (figura 1). De asemenea, se demonstrează ideea că această relație de cauzalitate de este determinată de intensitatea expunerii (nivelul de LDL-c) și efectul cumulativ al duratei de expunere, iar reducerea riscului absolut de evenimente cardiovasculare prin modularea LDL-c depinde de riscul inițial calculat, nivelul de LDL-c inițial (LDL bazal), reducerea în cifre absolute a LDL-c și durata terapiei hipocolesterolemiante. Astfel, conceptul de ținte terapeutice în prevenția  primară, dar mai ales în cea secundară, poate fi reconsiderat și simplificat în practică prin implementarea evidențelor care arată că fiecare milimol de LDL-c redus implică o reducere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare iar beneficiul în prevenirea bolilor aterosclerotice cardiovasculare ar fi amplificat prin inițierea precoce a terapiilor hipocolesterolemiante.

În concluzie, reducerea LDL-c reprezintă principala țintă terapeutică în practică ce a demostrat reducerea proporțională a riscului cardiovascular, iar dezvoltarea unor noi scoruri de risc (ex. genetic și imagistic) ar putea constitui instrumente utile în intervenția medicamentoasă și non-medicamentoasă timpurie cu beneficii directe în monitorizarea eficacității terapiilor hipocolesterolemiante.

Figura1-Asocierea liniară între reducerea nivelelor de LDL-c și reducerea riscului cardiovascular în studiile ce au folosit statine-adaptat după Brian A. Ference, European Heart Journal (2017) 38, 2459–2472.

 

2. Fracțiuni lipidice care contează în managementul dislipidemiilor dincolo de LDL-c

Din pleiada de fracțiuni lipidice sau lipoproteine descoperite și evaluate în studiile clinice dincolo de LDL-c, trei fracțiuni prezintă interes pentru practica medicală, dincolo de LDL-c și colesterolul total, existând recomandarea de determinare înaintea de începerea tratamentului hipolipemiant- trigliceridele (TG), lipoproteina Lp (a) și HDL-colesterol (HDL-c).

TG se asociază cu nivele crescute de LDL (mici și dense) și cu nivele scăzute de HDL-c, relație mai evidentă la pacientul cu sindrom metabolic și diabet zaharat, fiind considerate în multe meta-analize un factor independent de risc pentru bolile cardiovasculare, fapt confirmat recent și de studiile genetice. 

Lp(a) poate fi considerat un factor de risc independent pentru boala aterosclerotică, existând studii care susțin chiar o relație de cauzalitate în patogenia bolii ateroscleroticii cardiovasculare și stenoza aortică. Nu se recomandă evaluarea de rutină în populația generală dislipidemică ci mai degrabă la cei cu risc cardiovascular înalt și istoric familial de boală cardiovasculară prematură aterotrombotică.

HDL-c constituie încă o controversă a momentului în ceea ce privește relația nivel plasmatic crescut – protecția de dezvoltare a aterosclerozei, fiind demonstrat în multe studii observaționale că nivelul plasmatic scăzut se asociază strâns cu apariția evenimentelor cardiovasculare, motiv pentru care HDL-c a fost inclus în multe scoruri de apreciere a riscului, inclusiv Heart Score. Recent, studiile genetice au demonstrat rolul cauzal al HDL-c în aterosleroză, nu prin nivelul plasmatic scăzut ci prin alterarea calității HDL-c (HDL disfuncțional). Totuși, în ultimul ghid european privind managementul dislipidemiilor, nu se recomandă ținte de HDL-c în monitorizarea eficacității terapeutice.

În concluzie, trigliceridele și Lp(a) sunt fracțiunile acceptate în practică dincolo de LDL-c în evaluarea diagnostică, prognostică și a monitorizării eficacității medicației hipolipemiante la pacienții cu hipercolesterolemie familială și non-familială.

3. Forme genetice de hipercolesterolemie

 Există mai multe forme generate de alterarea genetică a metabolismului lipidelor și lipoproteinelor dintre care hipercolesterolemia familială (HF) are prevalență mai crescută în populația generală și un risc crescut de evenimente cardiovasculare premature.

HF reprezintă o alterare la nivelul genelor ce controlează metabolismul LDL cu creșterea marcată consecutivă a nivelelor de LDL-c cu impact direct în geneza aterosclerozei precoce și a riscului de boala aterotrombotică prematură. Există două tipuri de HF în funcție de distribuția alelor-hipercolesterolemia familială forma homozigotă (HFHo) și hipercolesterolemia familială heterozigotă (HFHe), prima având ca particularitate hipercolesterolemia extremă cu ateroscleroza accelerată iar a doua prevalența crescută în populația generală (1 la 500).

Diagnosticul pozitiv al HF se bazează pe semne clinice rezultate din depunerea colesterolului în țesuturile periferice (xantoame la nivelul tendonului Ahilean, xantelasme, arc cornean) în contextul unui pacient tânăr cu nivele crescute de LDL-c, existând mai multe scoruri bazate pe aceste criterii, inclusiv cele de ordin genetic (ex. Dutch Lipid Clinic Network Diagnostic Criteria).

În concluzie, identificarea pacienților cu HF prin utilizarea criteriilor amintite nu este exhaustivă și impune screening-ul membrilor familiei cu dislipidemie, standardizarea unui scor de risc genetic reprezentând cheia înțelegerii și interceptării verigilor patogenice în dezvolatrea evenimentelor cardiovasculare la acești pacienți.

4. Genetica și impactul cardiovascular al HF

În HF mutația la nivelul genelor ce controlează activitatea receptorilor de LDL reprezintă principalul mecanism patogenetic cu reducerea capacității la nivelul ficatului de a elimina LDL din circulație prin endocitoza complexelor apo B- LDL receptor. Majoritatea pacienților (peste 90%) înregistrează o alterare a genei ce codează receptorii pentru LDL având ca și consecință directă insuficiența funcțională a acestora, fiind documentate peste 1700 mutații la nivelul acestei gene. O parte din pacienți (aprox 5%) manifestă o mutație la nivelul genei ce codează apoB iar un grup restrâns populațional (aprox 1%) se asociază cu mutația genei proprotein convertazei subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) cu implicații directe în funcția de reciclare a receptorilor de LDL.

Sumarizând, ca urmare a mutațiilor genetice putem identifica 5 mecanisme majore în patogeneza HF:

• lispa de sinteză totală a receptorilor de LDL;

• receptorii de LDL membranari nu leagă în mod adecvat particulele de LDL ca urmare a unui defect la nivel de apo B sau LDL receptor;

• alterarea reciclării LDL receptorilor ca urmare a mutației genei PCSK9;

• receptorii LDL nu sunt transportați adecvat din reticulul endoplasmatic spre aparatul Golgi fiind alterată expresia lor la nivelul membranei celulare;

• alterarea endocitozei LDLreceptor LDL cu reducerea expresiei proteinei accesorii LDLRAP1.

În concluzie, caracterizarea profilului genetic al pacienților cu HF ar putea avea un impact major asupra mortalității cardiovasculare cu prevenirea apariției și evoluției rapide a aterosclerozei prin inițierea precoce a unui tratament hipolipemiant intens, ce vizează în principal modularea genetică a LDL. 

5. Pacienții candidați pentru tratamentul cu inhibitori de PCSK9

Inhibitorii de PCSK9 reprezintă o clasă nouă de hipolipemiante care produce o scădere puternică a LDL-c, cu efecte benefice pe regresia plăcii de aterom și reducerea semnificativă a evenimentelor cardiovasculare.

Conform ultimului ghid adaptat în 2017 privind utilizarea inhibitorilor de PCSK9 există 3 categorii mari de pacienți care au indicație pentru această clasă terapeutică: 

• pacienți cu boală aterosclerotică cardiovasculară cunoscută cu risc foarte înalt care au nivele crescute de LDL-c în ciuda tratamentului maximal cu statină cu/sau fără ezetimibe;

• pacienți cu boală aterosclerotică cardiovasculară cunoscută cu risc foarte înalt care nu tolerează dozele de statină și care au nivele crescute de LDL-c;

• pacienți cu hipercolestrolemie familială (fără ateroscleroză documentată) cu risc înalt și foarte înalt și cu nivel crescut de LDL-c plasmatic în ciuda tratamentului cu doze maxime tolerate de statină și ezetimibe.

Plecând de la aceste recomandări, pentru medicul practician apare marea provocare de a identifica pacienții la care se poate obține cel mai mare beneficiu. Astfel, analizând studiile clinice randomizate princeps cei mai buni candidați pentru inhibitorii de PCSK9 ar fi pacienții din următoarele scenarii clinice:

❚ HF cu risc înalt;

❚ în prevenția secundară la pacienții cu risc înalt:

• prezența ateromatozei cu nivele crescute de LDLc și intoleranță la statine

• ateromatoză și diabet

• sindrom coronarian acut recent cu LDL în afara țintei terapeutice

• arteriopatia obliterantă periferică

• nivele crescute de Lp (a)

• orice pacient cu evenimente cardiovasculare recurente.

În concluzie, trebuie reținut că inhibitorii de PCSK9 nu înlocuiesc statinele ci aduc un aport terapeutic suplimentar acolo unde acestea nu-si exercită efectele pentru a atinge țintele terapeutice sau nu pot fi utilizate, având un mecanism de acțiune complementar și un efect terapeutic similar pe riscul de a dezvolta boală coronariană ischemică pe unitatea de LDL-c scăzută.

6. Intensitatea tratamentului hipolipemiant în prevenția primară și secundară

Utilizarea tratamentului hipolipemiant trebuie efectuat după modificarea stilului de viață (dietă hipolipomiantă, efort fizic regulat, renuțare la fumat) și controlul celorlalți factori de risc cardiovascular (hipertensiunea arterială, diabet zaharat, controlul greutății). 

Evaluarea riscului cardiovascular înainte de inițierea terapiei constituie fundamentul tratamentului hipolipemiant împreună cu determinarea lipidogramei complete, nivelul pre-terapeutic de LDL-c constituind cel mai important parametru de referință la care raportăm și judecăm eficacitatea intervenției hipolipemiante, în funcție de nivelul de LDL-c atins.

Astfel, intensitatea tratamentului hipolipemiant se judecă în funcție de ținta terapeutică (nivelul de LDL-c țintă) raportat la categoria de risc în care este încadrat pacientul la inițierea tratamentului, apreciată în principal prin nivelul scorului de risc SCORE și/sau prezența afectarii cardiovasculare/renale (prevenția secundară-de obicei risc foarte crescut sau risc crescut) sau a diabetului zaharat.

De asemenea, medicul care inițiază tratamentul trebuie sa ia în calcul variabilitatea de răspuns la tratament a fiecărui pacient și să-l individualizeze în funcție de particularitățile acestuia, comorbiditățile jucând un rol important în acest sens. 

Ghidul european de management al dislipidemiilor publicat în 2016 pledează pentru păstrarea țintelor terapeutice de LDL, deși trialurile randomizate și metaanalizele cu hipolipemiante au arătat că nu există o limită de jos periculoasă pentru nivelul de LDL-c, relația reducerea LDLc – scăderea ricului cardiovascular fiind independentă de tipul medicației hipolipemiante. 

Astfel, conform ghidului european amintit nivelele terapeutice țintă ale LDL-c care ghidează intensitatea și strategia tratamentului hipolipemiant în practică identifică trei mari scenarii clinice în funcție de clasa de risc în care se plasează pacientul:

 1. la pacienții din categoria risc foarte înalt nivelul țintă de LDL sub 70 mg/dL sau o reducere cu minim 50% a acestora dacă nivelul inițial de LDL-c este între 70-135 mg/dL;

• 2. la cei cu risc înalt nivelul țintă de LDL sub 100 mg/dL sau o reducere cu minim 50% a acestora dacă nivelul inițial de LDL-c este între 100-200 mg/dL;

• 3. în categoria pacienților cu risc mic și mediu (pacienți aflați de obicei în prevenție primară) nivelul țintă de LDl-c este de sub 115 mg/ dL.

Dovezile din studiile clinice pledează pentru o atitudine intensivă de reducere a LDL-c la o valoare cât mai jos posibilă în special la pacienții cu risc foarte înalt la care reducerea riscului absolut cardiovascular este cea mai mare și cu semnificație statistică puternică, abordare susținută și în ghidul european de prevenție cardiovasculară din 2016.

În concluzie, recomandările ghidurilor europene facilitează managementul hipercolesterolemiei mai ales în ceea ce privește intensitatea și durata tratamentului hipolipemiant printr-o abordare simplificată binomială (LDL-c și categorie de risc) cu menținerea arbitrară a unei limite de jos de 70 mg/dL a LDL-c, pentru o mai bună cuantificare în practică a eficacității tratamentului și a creșterii aderenței la tratament prin consolidarea relației medic-pacient.

7. Inerția medicală existentă în atingerea țintelor terapeutice de LDL-c

În România există o inerție mai accentuată din partea medicilor în ceea ce privește tratamentul cu doze adecvate de medicație hipocolesterolemiantă, susținută de nivelul socioeconomic scăzut al pacienților. 

În primul rând, se constată în rândul cardiologilor, dar mai ales a medicilor de familie care ar trebui să monitorizeze tratamentul o neîncredere având ca fundament teoretic arbitrar faptul că dacă reducem prea mult colesterolul putem altera celulele care conțin la nivel membranar mult colesterol (ex celula nervoasă). În acest sens, rezultatele studiilor au arătat un profil de siguranță bun la nivel neurocognitiv a majorității claselor terapeutice, inclusiv al inhibitorilor de PCSK9 în contextul reducerii la nivel foarte scăzut a LDL-c (până la 20-25 mg/dL). De asemenea, trebuie amintit că ținta terapeutică o reprezintă LDL-c și nu colesterolul total care poate fi considerat un parametru secundar de monitorizare a eficacității tratamentului, iar relația liniară strânsă bidirecțională a fost demonstrată între LDL-c și riscul cardiovascular.

În al doilea rând, eludarea etapei de schimbare a stilului de viață, în special aderența la o dietă săracă în grăsimi animale și bogată în legume și fructe, determină medicul să inițieze o doză mai mare de hipolipemiant corespunzătoare unui nivel inițial mai ridicat de LDL-c cu posibilitatea apariției unor reacții precoce adverse minore mai frecvente (în special digestive și mai puțin musculare) ceea ce duce la un abandon timpuriu al medicației. 

În al treilea rând, abordarea empirică cu doze mici de medicație hipocolesterolemiantă („doze de acoperire“) cu scopul de a evita posibilele reacții adverse în detrimentul eficacității, fără a ține cont de nivelul bazal al LDL-c și categoria de risc, poate genera multă neîncredere în utilizarea terapiei în rândul pacienților prin scăderea deficitară a LDL-c, cu efecte nocive directe în ceea ce privește riscul de mortalitate prin evenimente aterotrombotice majore.

Nu în ultimul rând, complianța în scădere la tratamentul cu statine generată de-a lungul timpului, întreținută cu mesaje neavizate transmise de presa non-medicală se poate reflecta pe viitor în aderența la noile clase de medicație inovatoare cu viză genetică.

La final, trebuie reamintit că medicația hipocolesterolemiantă, în special cea cu statine și mai nou cu inhibitorii de PCSK9, are dovezi puternice în ceea ce privește profilul de siguranță și eficacitatea, atât în prevenția primară dar mai ales în prevenția secundară unde efectele au un impact epidemiologic și socio-economic consistent.

 

BIBLIOGRAFIE 

1. Catapano AL, Reiner Z, et al. 2011 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2011; 32:1769-1818.

2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z , Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999–3058.

3. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–934.

4. Massimo F Piepoli Arno W Hoes Stefan Agewall et al. 2016 European Guidelines on cardi-ovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal, Volume 37, Issue 29, 1 August 2016, Pages 2315–2381.

5. Brian A. Ference, Henry N. Ginsberg, Ian Graham et al. Low-density lipoproteins cause athero-sclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies.

6. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal (2017) 38, 2459–2472

7. Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, Sacks FM, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 2007; 298:309 – 316.

8. Schwartz GG, Best L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014;168: 682–9.

9. Triglyceride Coronary Disease Genetics, Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Sandhu MS, Ricketts SL, Butterworth AS, Di Angelantonio E, Boekholdt SM, Ouwehand W, Watkins H, Samani NJ, Saleheen D, Lawlor D, Reilly MP, Hingorani AD, Talmud PJ, Danesh J. Triglyceride- mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lan-cet 2010;375:1634 – 1639.