Hipertensiunea arterială indusă de medicaţia oncologică anti-angiogenetică

Principalele cauze de morbi-mortalitate în secolul XXI sunt reprezentate de bolile cardiovasculare și de patologia oncologică. (1) Condițiile de viață s-au îmbunătățit foarte mult pe parcursul acestui secol și odată cu progresele științifice în domeniul medical atât pe ramura cercetării fundamentale cât și la nivel clinic și farmacologic a crescut și speranța de viață. Toate acestea conduc la o incidență și o prevalență crescută a patologiei specifice vârstelor avansate printre care se numară și bolile oncologice.(1)

Dintre cele 5 metode de terapie antitumorală – terapia chirurgicală, radioterapie, hormonoterapie, imunoterapie și chimioterapie – cea din urmă a parcurs o devoltare crescută fiind folosită tot mai mult în patologia oncologică cu viză curativă sau paleativă. Pe de altă parte, efectele adverse cardiovasculare sunt importante pentru diverse clase de chimio­terapie şi este esenţial pentru cardiologi să se familiarizeze cu ele, în condiţiile în care acestă situaţie clinică poate reprezenta un motiv de adresare important în consultaţiile de cardiologie. Una din implicaţiile esenţiale ale cardio-oncologiei constă în stabilirea de către echipa oncolog – cardiolog a balanţei dintre beneficiile anticanceroase ale tratamentului şi riscurile complicaţiilor sale cardiovasculare.

Între multiplele clase de chimioterapice distingem medi­cația antiangiogenetică ce vizează antagonizarea acțiunii VEGF (vascular endothelial growth factor), ce stimulează formarea vaselor de neoformație la nivelul țesuturilor cu o rată metabolică crescută caracteristică inclusiv țesuturilor neoplazice. Mai multe substanţe cu acţiune anti-VEGF au fost aprobate pentru tratamentul cancerului, capul de serie fiind bevacizumab pentru cancerul colorectal metastatic în 2004. Ulterior indicaţia s-a extins și spre alte tipuri de cancer: ADK pulmonar, carcinom renal, tumori stromale gastrointestinale sau cancer tiroidian medular. Principalii agenți chimioterapici antiangiogenetici (inhibitori de VEGF, I-VEGF) sunt bevacizumabul (Avastin®), sorafenibul (Nexavar®) si sunitinibul (Sutent®).(1)

Unul dintre cele mai importante efecte secundare ale acestei categorii de terapie antineoplazică este reprezentat de hipertensiunea arterială (HTA) medicamentos indusă. (2) Severitatea valorilor tensionale crescute induse de către medicația antiangiogenetică depinde de agentul terapeutic utilizat, doza utilizată, schema terapeutică utilizată, vârsta pacientului și prezența comorbidităților. Se consideră de altfel că HTA nu este un efect advers ci mai degrabă un efect modulat de mecanismul de fond al terapiei, unii autori considerându-l chiar un indicator al eficienţei I-VEGF. Practic, aproape 100% dintre pacienţii trataţi cu I-VEGF prezintă creşteri tensionale în cursul tratamentului, iar în diverse studii între 20% şi 90% dintre ei dezvoltă HTA (în funcţie de preparat şi de perioada de urmărire).

În studii şi metaanalize s-a dovedit că riscul de HTA la pacienţii trataţi cu I-VEGF este de peste 3, aceasta aparând la 1 dint 7 pacienţi ce primesc acest tratament. (3)

Antiangiogeneticele pot determina apariția hipertensiunii de novo sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente.

Mecanismele efectului hipertensiv al I-VEGF

Din punct de vedere fiziopatologic au fost descrise 3 mecanisme principale prin care este indusă creșterea valorilor tensionale:

  • Microangiopatie renală trom­­botică;
  • Leziunea glomerulară;
  • Mecanismul medicamentos indus;

Hipertensiunea arteriala indusă de către antiangiogenetice este determinată în special prin creșterea rezistenței vasculare periferice.(3)

Rezistența vasculară periferică este modulată de către mecanismele neuroendocrine reprezentate de aminele biogene – epinefrina și norepinefrina, endotelina 1, sistemul renină-angiotensină-aldosteron – scăderea densității microvasculare la nivel periferic și disfuncția endotelială ce se manifestă prin deficitul sintezei principalului mediator vasodilatator reprezentat de NO.(3) VEGF determină creșterea activității NO sintetazei astfel încât me­dicația antiangiogenetică îndreptată împotriva factorului de creștere vascular endotelial afectează sinteza monoxidului de azot contribuind astfel la vasoconstricție periferică și la creșterea rezistenței vasculare periferice consecutiv.

Monitorizarea efectului hipertensiv al I-VEGF

Se recomandă măsurarea tensiunii arteriale la nivelul ambelor brațe cu valori tensionale țintă de sub 140/90mmHg la pacienții oncologici fără comorbidități cardiometabolice și sub 130/80 mmHg la pacienții cu boală renală cronică, diabetici sau forme ale bolii coronariene ischemice simptomatice sau asimptomatice.(4)

Hipertensiunea arteriala indusă medicamentos este clasificată conform definițiilor stabilite de către JNC 8 având un prag al hipertensiunii de 140/90 mmHg. În studiile privind eficienţa şi efectele secundare ale I-VEGF s-a utilizat ca definiţie a HTA o valoare TA>140/90 mmHg sau o creştere cu peste 20 mmHg a TA diastolice în cursul tratamentului. (5)

Există două algoritmuri de monitorizare a valorilor tensionale (cu focus asupra automonitorizării la domiciliu):

  • monitorizarea tensiunii arteriale o dată pe săptămână timp de 6 săptămâni consecutiv de la începerea terapiei oncologice;
  • media tensiunii arteriale diurne măsurată în repaos trei zile pe săptămână timp de 2 săptămâni și media tensiunilor arteriale nocturne măsurate în repaos trei zile pe săptămână timp de 2 săptămâni;
  • Valorile tensionale cresc sau se agravează necesitând introducerea medicaţiei sau suplimentarea schemei antihipertensive existente rapid de la începerea tratamentului. Creşterile tensionale se înregistrează de la primele ore de la debutul terapiei şi se stabilizează la aproximativ o săptămână. (6)
  • În mod tipic HTA indusă de I-VEGF se asociază cu proteinurie, astfel încât analiza urinei este obligatorie în screening-ul acestor pacienţi. (7)

Managementul HTA induse de I-VEGF

Managementul HTA secundare medicației angiogenetice se realizează prin măsurile terapeutice nonfarmacologice și farmacologice indicate de către ghidurile în vigoare (ESC/ESH 2013 si JNC 8). (8)

Însa de cele mai multe ori controlul terapeutic al valorilor tensionale la pacienții oncologici aflați în tratament cu antiangiogenice necesită suplimentarea cu medicație antihipertensivă.

Cele mai studiate clase de antihipertensive sunt cele ce infuențează sistemul renina-angiotensină-aldosteron reprezentați de inhibitorii enzimei de conversie și de antagoniștii selectivi ai receptorilor angiotensinergici. Efectul acestor clase antihipertensive este unul de nefroprotecție, fiind recomandat la pacienții cu patologie renală subiacentă indiferent de etiologia acesteia observându-se de asemenea și un efect anti oncogen relativ. (8)

Acest din urmă efect este determinat cu precădere de inhibitorii enzimei de conversie care inhibă angiotensina II ce are un puternic efect mitogen.

Calciu-blocantele sunt utile la această categorie de pacienți fiind recomandate cele din cla­sa dihidropiridinicelor de generația a 2-a reprezentate de amlodipină și felodipină, care previn vasoconstricţia indusă de VEGF.

Benzodiazepinele și fenilalchilaminele nu sunt recomandate în asociere cu chimioterapicele fiindcă inhibă citocromul CYP 3A4. (8)

Alte medicații utile în controlul valorilor tensionale sunt reprezentate de donorii de NO, printre care se remarcă nebivololul – un antagonist al receptorilor beta 1 adrenergici și care stimulează producția de NO. (9)

De menționat că medicația antineoplazică cu viză antiangiogenetică nu se sistează dacă hipertensiunea arterială survine ca efect secundar, valorile tensionale fiind controlate prin terapie nonfarmacologică și farmacologică în monoterapie sau cu combinații de antihipertensive.

Antiangiogeneticele se sistează temporar doar în timpul crizei hipertensive până la remiterea terapeutică a acesteia.

 

Mesajul StetoscopCardio: 

În concluzie, este foarte im­portant ca practicienii cardiologi să intre în contact cu acest efect secundar important al celei mai noi clase chimioterapice, cu un important impact cardiovascular la pacienții oncologici ce se poate identifica, monitoriza și controla terapeutic spre beneficiul acestora pentru că medicii vor căuta ceea ce știu și vor trata ceea ce gasesc.

Bibliografie: 
  1. Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I et al. Prognostic importance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA 2004; 291: 2441–2447
  2. Mourad JJ, des Guetz G, Debbabi H, Levy BI. Blood pressure rise following angiogenesis inhibition by bevacizumab. A crucial role for microcirculation. Ann Oncol 2008; 19: 927–934.
  3. Faruque LI, Lin M, Battistella M et al. Systematic review of the risk of adverse outcomes associated with vascular endothelial growth factor inhibitors for the treatment of cancer. PLoS One. 2014;9(7):e101145
  4. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients.   Annals Oncol 2009; 20: 807–815
  5. Small HY, Montezano AC, Rios FJ, Savoia C, Touyz RM. Hypertension due to antiangiogenic cancer therapy with vascular endothelial growth factor inhibitors: understanding and managing a new syndrome. Can J Cardiol. 2014;30(5):534-43.
  6. Azizi M, Chedid A, Oudard S. Home blood-pressure monitoring in patients receiving sunitinib. N Engl J Med 2008;358:95-7
  7. Nazer B, Humphreys BD, Moslehi J. Effects of Novel Angiogenesis Inhibitors for the Treatment of Cancer on the Cardiovascular System. Circulation 2011;124:1687-1691
  8. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997; 336: 1117–1124.
  9. Hood JD, Meininger CJ, Ziche M, Granger HJ. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells. Am J Physiol 1998; 274: H1054–H1058.
Autori

Dr. Răzvan Roşulescu

Centrul Clinic de Urgenţă de Boli Cardiovasculare al Armatei, Bucureşti

Dr. Ruxandra Jurcut

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu“,
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“