Hipertensiunea arterială rezistentă – o vânătoare de fantome?

Hipertensiunea arterială (HTA) rezistentă a devenit un subiect interesant şi controversat în ultima decadă. Conform Ghidului European de management şi tratament al HTA din 2013, HTA rezistentă se defineşte ca lipsa controlului valorilor tensionale în pofida controlului factorilor de risc şi a complianţei bune la un tratament cu cel puţin trei antihipertensive în dozele maxime tolerate, dintre care unul este un diuretic, la pacienţii la care s-au exclus posibile cauze de hipertensiune arterială secundară. În poziţia oficială a AHA (Asociaţia Americană a Inimii) pe acest subiect, HTA rezistentă este considerată ca HTA necontrolată cu trei medicamente antihipertensive sau HTA controlată dar care necesită cel puţin patru medicamente. Hipertensiologii recunosc însă încă două entităţi privind HTA rezistentă şi anume: HTA rezistentă controlată – pacienţii care îndeplinesc criteriile de HTA rezistentă, dar a căror TA este controlată prin cel puţin patru antihipertensive la doze maxime şi HTA refractară – pacienţi care îndeplinesc criteriile de HTA rezistentă, dar a căror TA nu este controlată cu patru antihipertensive la doze maxime.

Hipertensiunea arterială rezistentă reprezintă o provocare, pentru că, deşi arsenalul terapeutic în lupta cu HTA este probabil mai mare ca niciodată, există un procent important de pacienţi la care nu se poate obţine controlul tensional şi care astfel rămân la un risc foarte înalt de evenimente cardiovasculare majore. Secundar îmbătrânirii populaţiei şi creşterii prevalenţei obezităţii şi diabetului zaharat s-a observat şi o creştere a prevalenţei hipertensiunii arteriale. Deşi sunt state în care programele naţionale de îmbunătăţire a controlului HTA au avut rezultate bune, paradoxal procentul HTA rezistente nu s-a modificat semnificativ. Rezultatele studiilor epidemiologice de evaluare a prevalenţei HTA rezistente sunt neomogene, iar procentele au variat semnificativ de la 5 la 30% (în analize post-hoc). Adevărata prevalenţă se regăseşte probabil într-un procent sub 10%, aşa cum menţiona profesorul Mancia în ghidul din 2013.

În acest context sunt de reţinut două aspecte:

  • pacientul care aparent prezintă valori tensionale crescute în pofida unui tratament corect condus trebuie evaluat corect pentru a stabili dacă prezintă cu adevărat HTA rezistentă;
  • din punct de vedere terapeutic, trebuie formulată o intervenţie agresivă constând din toate resursele terapeutice disponibile pentru a obţine o scădere maximă a riscului cardiovascular asociat.

Cea mai dificilă dar şi cea mai importantă componentă a managementului HTA rezistente o reprezintă diagnosticarea corectă a acesteia. Este dificilă pentru că se desfăşoară pe o perioadă îndelungată şi necesită multe resurse. Dovada cea mai puternică vine de la investigatorii studiului SYMPLICITY 3 HTN care şi-au propus să evalueze siguranţa şi eficienţa procedurii de denervare renală la pacienţii cu HTA rezistentă. Designul studiului a presupus screeningul şi diagnosticul riguros al pacienţilor ceea ce a făcut ca etapa de înrolare să fie dificilă datorită numărului scăzut de pacienţi care îndeplineau cu adevărat criteriile de HTA rezistentă.

Evaluarea pacientului cu HTA rezistentă

Diagnostic

Tratament

Confirmă rezistența
  • TA > 140/90 mmHg
  • 3 medicamente antihipertensive (unul este diuretic)
  • Măsurarea corectă a TA, cu manșetă corect dimensionată
  • Confirmarea TA pe monitorizare ambulatorie/24h
  • Verifică complianța.
  • Întreabă pacientul, familia.
  • Verifică atent consumul de medicamente.
  • Urmărire în cadrul unei spitalizări.
  • Dozări toxicologice ale medicamentelor în urină.
  • Schimbare pe combinații în doze fixe.
  • Renunță la terapii adjuvante sau suplimente alimentare.
  • Menține ceea ce este important în tratament.
  • Crește doza de diuretic (adaptat la funcția renală).
  • Schimbă beta-blocantul cu unul vasodilatator (nebivolol, carvedilol).
  • Adaugă un agonist central ± alfa-blocant periferic.
  • Nu combina IECA + sartan.
Exclude pseudorezistența Verifică complianța pacientului și inerția medicului Crește doza antihipertensivelor la doza maximă tolerată
Modifică stilul de viață Consumul de sare Fumat Consum de alcool Efort fizic Alte medicamente (AINS)
Screening pentru HTA secundară Hiper-aldosteronism primar HTA reno-vasculară HTA reno-parenchimatoasă  Sindrom de apnee în somn Hipo/hiper-tiroidism
Sdr Cushing

Diagnosticul HTA rezistente

Indiferent de severitatea sau controlul HTA, fiecare hipertensiv va fi evaluat clasic conform recomandărilor Ghidului European de Hipertensiune 2013, prin teste de rutină şi examinare aprofundată a afectării de organ ţintă.

Confirmarea rezistenței și excluderea pseudo-rezisten­ței. Diagnosticul HTA rezistente presupune valori tensionale > 140/90 mmHg la măsurarea corectă a tensiunii arteriale cu manşetă corect dimensionată, la ambele braţe, completată obligatoriu de monitorizarea ambulatorie a TA pentru a confirma lipsa de control a TA şi pentru a exclude HTA de halat alb. Este important ca la prima evaluare a pacientului să se facă o măsurătoare a TA şi la membrele inferioare, coarctaţia de aortă fiind una dintre cauzele de HTA secundară.

Trebuie evaluată complianţa pacientului la tratament ştiut fiind că ea scade proporţional cu numărul de medicamente recomandate. Pseudo-rezistenţa se referă şi la inerţia medicului de a creşte doza antihipertensivelor sau de a adăuga un nou medicament atunci când valorile tensionale sunt necontrolate.

Modificarea stilului de viață. Este prima linie în managementul terapeutic al pacientului dar poate şi cea mai dificil de realizat. Pacientul trebuie să renunţe la fumat şi la consumul crescut de alcool (inclusiv la „binge-drinking“ – cantitate mare de alcool dar la intervale mari de timp), să scadă conţinutul de sare din alimentaţie, să scadă în greutate până la un index de masă corporală cât mai apropiat de normal şi să fie încurajat să depună efort fizic aerob regulat. Controlul factorilor de risc cardiovascular aduce un beneficiu comparabil cu acela al medicaţiei antihipertensive, dar este, în mod evident, mult mai greu de realizat.

Screeningul pentru cele mai frecvente cauze de HTA secundară. Pentru excluderea HTA renovasculară sau renoparenchimatoasă este necesară evaluarea funcţiei renale care presupune: estimarea ratei de filtrare glomerulară (RFG) pe baza creatininei serice indexată la indicele de masă corporală (formula CKD-EPI sau MDRD), microalbuminuria, proteinuria pe 24h, ionograma serică, ecografie Doppler de artere renale în vederea excluderii stenozelor semnificative de artere renale, completată, acolo unde rezultatul este neconcludent, de evaluarea imagistică tip computer tomografie sau rezonanţă magnetică. Acolo unde avem indicii clinice care să sugereze prezenţa stenozelor semnificative ale arterelor renale se recomandă examinarea angiografică. Boala cronică de rinichi cu reducerea RFG estimate sub 60ml/min contribuie la dificultatea controlului HTA datorită hipervolemiei secundare, ceea ce explică necesitatea unui diuretic în tratamentul hipertensivului rezistent.

Hiperaldosteronismul primar reprezintă o cauză frecventă de HTA secundară, considerată a fi în prezent cea mai frecventă cauză de HTA secundară (cu un procent de ~ 20% dintre HTA secundare). Diagnosticul este dificil în sensul că este necesară o perioadă de „wash-out“ a terapiei antihipertensive administrate în mod uzual, întrucât majoritatea medicamentelor modifică secreţia şi activitatea aldosteronului şi a reninei plasmatice. În perioada de 3-4 săptămâni anterior dozărilor hormonale, controlul valorilor tensionale va fi gestionat numai cu blocante de calciu non-dihidropiridinice (verapamil) şi alfa1-blocante periferice (doxazosin). (vezi şi articolul „Testarea endocrinologică în bilanțului HTA secundare – ce trebuie să știe cardiologii“).

În cadrul sindromului de apnee în somn (SAS), desaturările nocturne activează sistemul nervos simpatic cu creşterea secretiei hormonilor adrenergici şi secundar a valorilor tensionale. Pacientul tipic este obez (dar nu reprezintă o condiţie obligatorie, SAS putând fi întâlnit şi la normoponderali) şi prezintă somnolenţă diurnă, cu perioade de apnee pe timpul somnului relatate de obicei de partenerul de viaţă. Chiar şi în lipsa unei simptomatologii sugestive (scor de probabilitate cu ajutorul chestionarului Epworth) hipertensivul rezistent trebuie evaluat prin poligrafie sau polisomnografie, în vederea excluderii acestei posibile cauze de HTA secundară.

Feocromocitomul este însoţit cel mai adesea de o simptomatologie sugestivă iar diagnosticul este confirmat de creşterile valorilor catecolaminelor şi metanefrinelor urinare ca metodă de screening iniţial. Din rândul patologiilor endocrine hipotiroidismul, hipertiroidismul şi sindromul Cushing pot influenţa controlul valorilor tensionale. Diagnosticul este de obicei sugerat de clinica pacientului dar necesită o confirmare paraclinică prin dozări hormonale (TSH, T3, free T4, cortizol plasmatic).

Tratamentul HTA rezistente

Conform definiţiei, tratamentul hipertensivului rezistent cuprinde trei medicamente antihipertensive în doze maxime tolerate. Importanţa existenţei unui diuretic în această schemă provine din faptul că disfuncţia renală şi secundar hipervolemia au o prevalenţă crescută în populaţia hipertensivă, acestea nefiind influenţate semnificativ de alte clase de medicamente.

Plecând de la această schemă şi înainte de orice intervenţie terapeutică trebuie evaluată complianţa la tratament şi atitudinea pacientului faţă de medicaţia recomandată. Este importantă informarea pacientului şi explicarea riscurilor la care este supus în lipsa controlului HTA şi a beneficiilor aduse de terapie. Pacientul trebuie să devină un partener informat în actul terapeutic. Acolo unde există posibilitatea, dozarea medicaţiei din urină reprezintă o metodă mai obiectivă de evaluare a complianţei la tratament.

Tot în cadrul anamnezei şi discuţiei cu pacientul trebuie întrebat despre alte medicaţii concomitente de tipul antiinflamatoarelor non-steroidiene sau steroidiene, terapiilor hormonale (mai ales contraceptive orale), a simpatomimeticelor, drogurilor şi nu în ultimul rând a suplimentelor alimentare sau medicamentelor recomandate în medicina alternativă, al căror conţinut nu este standardizat şi controlat conform normelor agenţiilor medicamentelor. Pacientul trebuie îndrumat să renunţe la această medicaţie, iar în situaţia în care se impune continuarea terapiei, trebuie continuat cu cea mai mică doză eficientă. De asemenea, este importantă reamintirea importanţei terapiei non-farmacologice şi a controlului celorlalţi factori de risc cardiovascular.

Pentru optimizarea terapiei medicamentoase, se recomandă adăugarea iniţial a unei doze mici de antialdosteronic (spironolactonă 25-50 mg/zi, eplerenonă 50 mg/zi), recomandare bazată pe observaţia că hiperaldosteronismul secundar este frecvent în rândul hipertensivilor, iar suplimentarea medicaţiei antihipertensive cu un agent antialdosteronic ameliorează controlul HTA. La pacienţii cu disfuncţie renală semnificativă se poate înlocui diureticul tiazidic sau tiazidic-like cu un diuretic de ansă, sau dacă acesta era deja în tratament se poate creşte doza. Beta-blocantele selective pot fi înlocuite cu carvedilol – care are şi acţiune alfa1-blocantă sau cu un beta-blocant cu proprietăţi vasodilatatoare (nebivolol). Medicaţia de tip agonist adrenergic central (clonidina, rilmenidina, moxonidina) sau alfa1-blocant periferic (doxazosin, terazosin) este foarte utilă, dar se însoţeşte de reacţii adverse semnificative (sedare, uscăciunea gurii, hipotensiune ortostatică la alfa1-blocante). Întrucât complianţa la tratament este invers proporţională cu numărul de medicamente recomandate, o soluţie o reprezintă administrarea medicaţiei sub formă de combinaţii în doze fixe. La acest moment sunt disponibile combinaţiile de două sau trei antihipertensive în doze fixe, administrarea acestora contribuind la creşterea complianţei la terapie şi a unui control tensional mai bun. De subliniat că nu se recomandă combinaţia a doi antagonişti ai sistemului renină-angiotensină (IEC+sartan).

Două idei mai noi de luat în considerare la pacienţii cu HTA rezistentă ar fi: ghidarea terapiei prin măsurători hemodinamice non-invazive (de tipul bioimpedantei electrice toracice şi tratarea pacientului în funcţie de profilul hemodinamic) şi aplicarea principiilor cronoterapiei la pacienţii potriviţi pentru aceasta. Deoarece confirmarea diagnosticului de HTA rezistentă implică obligatoriu şi monitorizarea automată/24h, vom avea informaţii asupra profilului circadian presional al pacientului. La cei care au profil de tip non-dipper (TA nu scade în perioada nocturnă cu 10-15%) sau chiar riser (TA creşte noaptea), administrarea a cel puţin 1 medicament antihipertensiv seara la culcare contribuie la controlul valorilor TA.

În situaţia în care, după optimizarea medicaţiei antihipertensive, nu se reuşeşte obţinerea controlului TA, se recomandă îndrumarea pacientului către un specialist european în hipertensiune arterială, lista acestora fiind disponibilă pe site-ul Societăţii Europene de Hipertensiune Arterială (www.eshonline.org).

Pasul următor după terapia non-farmacologică și farmacologică o reprezintă terapia minim-invazivă aprobată în ultimii ani pentru tratamentul eficient al HTA rezistente. Aceasta constă în procedura de denervare simpatică renală prin ablația pe cateter cu radiofrecvență a ramurilor eferente simpatice de la nivelul arterelor renale, și în electrostimularea baroreceptorilor de la nivelul sinusului carotidian.

Denervarea simpatică renală, cu unică indicaţie la momentul actual în HTA rezistentă, se poate efectua strict după confirmarea riguroasă a diagnosticului şi excluderea HTA secundare, în absenţa contraindicaţiilor reprezentate de pacienţi cu risc crescut de sângerare (trombocitopenie, diateză hemoragică, anemie), boală cronică de rinichi cu RFG estimată <45 mL/min/1.73m2, diabet zaharat tip I, intervenţii anterioare pe arterele renale, anomalii sau variante anatomice de artere renale, vârstă >18 ani, sarcină (www.eshonline.org). Dovezile care au contribuit la introducerea acesteia în Ghidul European de Hipertensiune Arterială din 2013 ca terapie minim invazivă în HTA rezistentă au provenit din două mari trialuri, care şi-au propus evaluarea eficienţei procedurii (SIMPLICITY 1 şi 2 ) şi din registrul SIMPLICITY care a reunit studii mai mici realizate în mai multe centre din Europa. Rezultatele au transmis un semnal puternic, convingător, dar din necesitatea confirmării lor pe un număr mare de pacienţi, urmăriţi pe termen lung şi comparaţi cu un grup control s-a născut SIMPLICITY 3, trialul care a comparat evoluţia pacienţilor supuşi procedurii de denervare renală cu cei la care s-a realizat o procedură fictivă. Rezultatele studiului au fost negative, fără diferenţe semnificative în controlul HTA la 6 luni între denervarea simpatică renală şi tratamentul medicamentos maximal. Trialul SIMPLICITY 4 (aflat în desfăşurare la momentul comunicării rezultatelor SYMPLICITY 3) a fost astfel oprit prematur. Cu toate acestea, este vorba despre o procedură cu o bază fiziopatologică clară, logică, demonstrată de peste 50 de ani şi ar fi mai înţelept să nu ignorăm rezultatele pozitive obţinute în diferite centre din Europa la o serie mare de pacienţi, dar cu menţiunea că selecţia pacienţilor trebuie făcută extrem de riguros.

Electrostimularea baroreceptorilor carotidieni (BAT – baroreflex activation therapy) şi-a demonstrat eficacitatea în studiul Rheos Pivotal Trial realizat pe 322 pacienţi la care scăderea TA sistolice şi diastolice s-a menţinut în cele 53 de luni de urmărire. Procedura, recomandată în terapia HTA rezistente de Ghidul European de Hipertensiune din 2013, este mai complexă din punct de vedere tehnic, în sensul că BAT necesită implantarea chirugicală a unui dispozitiv care va necesita urmărire, verificări periodice şi întreţinere (schimbarea bateriei). Costurile sunt mai mari decât în cazul denervării renale şi dovezile care să susțină siguranţa şi eficienţa sunt încă în curs de evaluare.

Mesajul StetoscopCardio: 
  • Orice hipertensiv rezistent va fi inițial evaluat clasic, conform recomandărilor ghidului european de HTA (teste de rutină și evaluarea aprofundată a afectării de organ țintă)
  • HTA rezistentă este un diagnostic mai rar decât părea în studiile inițiale (<10%)
  • Algoritmul diagnostic este laborios, dar numai dacă este parcurs corect ameliorează prognosticul pacientului
  • Modificarea stilului de viață are un impact aproape similar cu optimizarea tratamentului
  • Adăugarea antialdosteronicului (spironolactonă în doză mică) este esențială în managementul HTA rezistente
  • Combinațiile în doze fixe îmbunătățesc complianța la tratamentul farmacologic
  • Îndrumarea către un specialist în HTA ameliorează prognosticul pacientului și este recomandată atunci când acesta prezintă HTA rezistentă
Bibliografie: 
  1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357
  2. Sarafidis PA, Georgianos P, Bakris GL. Resistant hypertension - its identification and epidemiology. Nat Rev Nephrol 2013;9:51-58
  3. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. Sarafidis PA, Bakris GL. 6, 2008, J Am CollCardiol, Vol. 57, pp. 1749-57.
  4. Resistant Hypertension Diagnosis, Evaluation, and Treatment. A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. 2008, Hypertension, Vol. 51, pp. 1403-1419.
  5. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Chapman N., Dobson J., Wilson S. and al, et. 2007, Hypertension, Vol. 49, pp. 839-845.
  6. Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the non-dipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension 2008;51(1):69-76.
  7. Bhatt DL, Bakris GL. The promise of renal denervation. Cleve Clin J Med 2012;79:498-500
  8. A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension. Investigators, SYMPLICITY HTN-3. April 10, 2014, New England Journal of Medicine, Vol. 370, pp. 1393-1401.
  9. Carotid Baroreceptor Stimulation for the Treatment of Resistant Hypertension. Papademetriou V, Doumas M, Faselis C, Tsioufis C, Douma S, Gkaliagkousi E, ZamboulisC. 2011, International Journal of Hypertension, Vol. 2011. 964394.
Autori

Dr. Emma Țintea

Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti

Conf. Dr. Elisabeta Bădilă

Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti