Hipertensiunea pulmonară – când ar trebui să ne gândim la o boală de țesut conjunctiv?

Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu hipertensiune pulmonară (HTP) reprezintă o provocare pentru medicii implicaţi în îngrijirea acestora.

Provocările diagnostice sunt determinate de mai multe aspecte:

  • Stabilirea corectă a diagnosticului de HTP.  Rolul cardiologului este esenţial în acest moment, având  în vedere necesitatea unui examen ecocardiografic cât mai complet şi, pentru confirmare şi detalierea diagnosticului, realizarea cateterismului cardiac. În funcţie de parametrii identificaţi la aceste examinări se stabileşte diagnosticul de HTP, conform definiţiilor acceptate.
  • Stabilirea corectă a tipului de HTP, conform clasificărilor existente la nivel internaţional1 (Tabelul 1). Încadrarea creşterii presionale de la nivel pulmonar într-unul dintre tipurile de HTP şi, implicit, stabilirea mecanismului fiziopatologic reprezintă o etapă importantă în procesul diagnostic. Implică de fapt realizarea unui bilanţ clinic, imagistic şi de laborator care să ne ajute în stabilirea etiologiei HTP. Dacă în cazul etiologiilor «evidente» cardiologului  (bolile cordului stâng, bolile cardiace congenitale) sunt de ajuns mijloacele curente de diagnostic cardiologic (electrocardiograma, ecografia cardiacă transtoracică, transesofagiană sau cu contrast, cateterismul cardiac etc.), există situaţii clinice în care cauza HTP nu este foarte clară de la început. Deseori este solicitat un consult de medicină internă, reumatologie sau pneumologie care să realizeze diagnosticul diferenţial util stabilirii etiologiei. Este evident că etiologia HTP implică şi un tratament optim, astfel că stabilirea cu mare probabilitate a acesteia este esenţială pentru managementul corect al acestor pacenţi.
Tabelul 1. Clasificarea Dana Point 2008 a hipertensiunii pulmonare (adaptat după GhidulESC/ERS -2009). 

1 Hipertensiune pulmonară arterială

1.1 Idiopatică

1.2 Ereditară

1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglina (cu sau fără telangiectazie ereditară hemoragică)
1.2.3 Cauză necunoscută

1.3 Indusă de medicamente sau toxine

1.4 Asociată cu:

1.4.1 Boli de ţesut conjunctiv
1.4.2 HIV
1.4.3 Hipertensiunea portală
1.4.4 Boli cardiace congenitale
1.4.5 Schistosomiaza
1.4.6 Anemia hemolitică cronică

1.5 Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului

1” Boala veno-ocluzivă şi/sau hemangiomatoza capilară pulmonară

2 Hipertensiune pulmonară secundară bolilor cordului stâng

2.1 Disfuncţie sistolică

2.2 Disfuncţie diastolică

2.3 Boli valvulare

3 Hipertensiune pulmonară secundară bolilor pulmonare sau hipoxiei

3.1 Bronhopneumopatia cronică obstructivă

3.2 Boli interstiţiale pulmonare

3.3 Alte boli pulmonare cu pattern combinat obstructiv şi restrictiv

3.4 Apneea în somn

3.5 Boli cu hipoventilaţie alveolară

3.6 Expunere cronică la altitudine înaltă

3.7 Anomalii de dezvoltare

4 Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică

5 Hipertensiune pulmonară cu mecanism neclar sau multifactorial

5.1 Boli hematologice: boli mieloproliferative, splenectomie

5.2 Boli sistemice: sarcoidoza, histiocitoza pulmonară Langhans, limfangioleiomiomatoza, neurofibromatoza, vasculite

5.3 Boli metabolice: boli de depozit, boala Gaucher, boli tiroidiene

5.4 Diverse: obstrucţii tumorale, fibroza mediastinală, insuficienţa renală cronică în dializă

În clasificarea existentă la acest moment (Tabelul 1), bolile de ţesut conjunctiv (BȚC) sunt amintite la etiologia hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP). În cazul acestor pacienţi, diagnosticul HTAP poate fi stabilit în mai multe circumstanţe :

  • În cazul screening-ului pentru HTAP indicat la unii dintre pacienţi. De exemplu, în cazul pacienţilor cunoscuți cu sclerodermie sau scleroză sistemică (ScS), este indicat screening-ul periodic pentru evidenţierea precoce a creşterilor presionale de la nivelul arterei pulmonare.
  • În cazul în care la unii pacienţi cu BȚC apar simptome sugestive pentru HTAP sau pentru decompensarea cordului drept, iniţierea unui bilanţ imagistic permite identificarea HTAP.
  • Nu în ultimul rând, procesul diagnostic poate avea un sens invers: iniţial este diagnosticată HTAP şi, ulterior, în cadrul bilanţului etiologic este identificată o boală de sistem. În cazul acestor pacienţi, este esenţial rolul medicului internist sau reumatolog pentru stabilirea unui plan de investigaţii adaptat, util stabilirii cauzei HTAP.

Trebuie precizat faptul că în bolile de ţesut conjunctiv, HTP poate avea cauze multiple, astfel că la aceşti pacienţi pot fi întâlnite mai multe tipuri de HTP2 din cele prezentate în clasificarea din ghidul ESC/ERS. Astfel, poate fi întâlnită:

  • HTAP, asemănătoare conceptual cu HTAP idiopatică;
  • HTP secundară bolilor cordului stâng: la pacienţii cu BȚC afectarea cordului stâng poate fi întâlnită ca o asociere întâmplătoare sau ca manifestare a bolii. Astfel pot fi întâlnite: afectare valvulară (în special la pacienţii cu lupus eritematos sistemic – LES) care să ducă la creşterea presiunilor în circulaţia pulmonară; afectare miocardică prin mecanisme diverse (cum ar fi, de exemplu,  afectarea microangiopatică la pacienţii cu  sindromul anticorpilor antifosfolipidici (SAFL), cu reducerea semnificativă a funcţiei sistolice, sau fibroza miocardică din ScS, cu disfuncție diastolică); afectare coronariană cu infarct miocardic şi alterarea segmentară a contracţiei miocardice. Este binecunoscut riscul cardiovascular crescut al pacienţilor cu boli autoimune comparativ cu populaţia generală, dar evenimentele coronariene pot apărea şi prin mecanisme embolice (trombi în cazul SAFL sau fragmente de vegetaţii, infectate sau nu, în cazul afectării valvulare de tipul endocarditei Libman-Sacks).
  • HTP secundară afecţiunilor pulmonare posibile la aceşti pacienţi, în special în cazul pneumopatiilor fibrozante (de exemplu la pacienţii cu ScS).
  • boala veno-ocluzivă pulmonară3 a cărei asociere cu patologii autoimune şi BȚC a fost stabilită în ultimii ani ca fiind o cauză particulară de HTP la aceşti pacienţi.
  • hipertensiune cronică tromboembolică, secundară evenimentelor embolice la nivelul circulaţiei pulmonare, cu creşterea secundară a presiunilor intravasculare. La pacienţii cu BȚC poate fi asociat în mod particular SAFL.
  • incidental şi fără legătură aparentă cu BȚC, pacienţii pot prezenta şi alte tipuri de HTP (de exemplu datorită unui şunt intracardiac). 

În consecinţă, este de importanţă majoră stabilirea mecanismului HTP la aceşti pacienţi, lucru care nu este întotdeauna atât de simplu. În plus, la un singur pacient pot fi întâlnite mai multe mecanisme care determină creşterea presiunii în circulaţia pulmonară (de exemplu, HTAP în asociere cu fibroza pulmonară este frecvent întâlnită la pacienţii cu ScS) şi este la fel de dificil în practica clinică stabilirea ponderii sau a importanţei fiecăruia în creşterea presională. Analiza atentă a acestor mecanisme are implicaţii terapeutice şi ajută la alegerea celei mai bune soluţii: vasodilatatoare specifice, diuretice, anticoagulare pe termen lung sau intervenţii chirurgicale pentru corecţii valvulare sau cu ale defectelor de comunicare la nivel intracardiac.

În ceea ce priveşte bolile de ţesut conjunctiv, HTAP este asociată în mod clasic cu ScS4, dar poate fi întâlnită şi la pacienţi cu LES5,6,7,8 sau boală mixtă de ţesut conjunctiv9,10. Prezenţa HTAP a mai fost descrisă la pacienţi cu sindrom Sjögren11 sau miopatii inflamatorii (în special asociată cu afectarea pulmonară din sindromul antisintetază, dar sugerându-se şi un mecanism vascular intrinsec)12,13.

Când ar trebui să ne gândim la o boală de ţesut conjunctiv?

În funcţie de particularităţile clinice ale fiecărui caz, există elemente clinice sugestive pentru o afectare sistemică:

  • semne sistemice de tipul febrei, stării generale alterate, asteniei fizice; sunt nespecifice şi nu orientează în general către o anumită BȚC.
  • manifestări articulare de tipul artralgiilor şi artritelor.
  • manifestările cutanate sunt specifice fiecărei boli: sclerodactilia şi ulcerele digitale, indurarea tegumentară, telangiectaziile, afectarea specifică de la nivelul feţei sau calcificările subcutanate pot orienta către ScS; erupţia «în fluture» de la nivelul feţei sau fotosensibilitatea pot orienta către LES; tumefacţia degetelor («puffy fingers») este sugestivă pentru boala mixtă de ţesut conjunctiv.
  • sindromul Raynaud; trebuie subliniat rolul anamnezei pentru a defini corect sindromul Raynaud şi pentru a-l diferenţia de alte sindroame vasculare periferice de tipul acrocianozei sau eritromelalgiei .
  • în unele cazuri, pot fi evidenţiate megacapilare vizibile cu ochiul liber la nivelul patului unghial ele sunt expresia alterărilor de la nivelul circulaţiei periferice, modificări care sunt evidenţiate cel mai bine prin capilaroscopie.
  • existenţa manifestărilor clinice legate de alte aparate sau sisteme (tuse seacă în cazul afectării pulmonare interstiţiale; disfagie, elemente de dispepsie sau tulburări de tranzit în cazul afectării digestive; manifestări neurologice la nivelul sistemului nervos central sau periferic; epansament lichidian pleural, pericardic sau peritoneal în cazul afectării serozitice).
  • edemele gambiere pot sugera o afectare renală importantă, mai ales în cazul suspiciunii de LES, dar ele sunt nespecifice şi pot fi întâlnite ca manifestare a decompensării cordului drept.

Există un bilanţ de laborator minimal?

Bilanţul de laborator ar trebui adaptat fiecărui caz în parte. Iniţial el poate fi recomandat de către medicul cardiolog, dar ar fi utilă o colaborare cu medicul internist sau reumatolog.  El ar trebui să cuprindă în primul rând testarea anticorpilor antinucleari (AAN). Este utilă o primă testare a AAN, cu rol de screening, prin metoda imunofluorescenței indirecte, care are o rată mai mică de rezultate fals negative decât testele imunoenzimatice (ELISA) care includ un număr limitat de antigene nucleare14. Un rezultat pozitiv la testarea AAN prin imunofluorescență sau o suspiciune crescută pentru o BȚC, chiar în cazul unui screening AAN negativ, fac utilă realizarea unui profil de anticorpi antinucleari prin tehnica immunoblot. Astfel poate fi determinată, printr-un singur test, prezența anticorpilor anti-ADNdc, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-Scl70, anti-centromer sau anti-U1RNP. Bilanțul de laborator trebuie completat prin investigarea complementului (C3, C4 sau CH50), determinarea transaminazelor și creatinkinazei serice și realizarea unui bilant urinar complet.  De asemenea, trebuie investigaţi parametrii uzuali ai inflamaţiei sistemice (proteina C-reactivă, VSH şi fibrinogenul seric). Ulterior, dacă există pozitivitate la oricare dintre analizele recomandate, bilanţul trebuie completat cu testele suplimentare fiecărei boli, în sensul diagnosticului definitiv corect.

Un element important la pacienţii cu HTP cronică tromboembolică este screening-ul pentru o stare trombofilică genetică sau dobândită. În cazul în care se suspicionează o trombofilie dobândită, este necesar un bilanţ de laborator care să identifice prezenţa anticorpilor antifosfolipidici, posibil asociaţi cu evenimente trombotice, în special la pacienţii cu boli autoimune (în mod clasic sunt asociaţi cu LES, dar sunt descrişi în majoritatea bolilor de ţesut conjunctiv): anticoagulantul lupic, anticorpii anticardiolipină IgG şi IgM, anticorpii anti beta2 glicoproteină 1 IgG şi IgM.  Dacă sunt prezenţi, persistenţa pozitivităţii trebuie confirmată prin retestarea la 12 săptămâni, în conformitate cu cele mai recente criterii de diagnostic15.

Figura 1. Aspect capilaroscopic normal. Se remarcă densitatea normală şi aspectul regulat al anselor capilare (colecția Spitalului Clinic  „Dr. Ion Cantacuzino“)*.  Figura 2. Aspect capilaroscopic sclerodermic precoce. Se poate observa un megacapilar (indicat de săgeată), capilare dilatate şi microhemoragii, pe fondul unei densităţi normale a anselor capilare (colecția Spitalului Clinic  „Dr. Ion Cantacuzino“).
Figura 3.  Aspect sclerodermic tardiv.  Se remarcă scăderea marcată a densităţii anselor capilare (săgeţile indică arii avasculare) şi anse capilare dismorfice (colecția Spitalului Clinic „Dr. Ion Cantacuzino“). Figura 4. Aspect capilaroscopic la  o pacientă cu dermatomiozită. Ansele capilare sunt distorsionate, dilatate (unele devenind megacapilare) şi intens ramificate (colecția Spitalului Clinic  „Dr. Ion Cantacuzino“). 

Care este rolul capilaroscopiei?

O metodă simplă, neinvazivă și necostisitoare de a obține un diagnostic precoce de ScS sau de miozită, metodă aplicabilă mai ales pacienților care prezintă și fenomen Raynaud, este examenul capilaroscopic al patului unghial (CPU). În mod normal, la acest nivel, ansele capilare sunt paralele între ele și cu planul suprafeței cutanate, ceea ce le face ușor de examinat (Figura 1). Modificările capilaroscopice specifice ScS, detectate la peste 80% din pacienții cu ScS, constau în prezența megacapilarelor și în scăderea numărului de capilare de la nivelul patului capilar periunghial16.Chiar și înainte de apariția modificărilor cutanate specifice bolii (sclerodactilie, îngroșarea tegumentelor mâinilor și feței), pacienții cu ScS prezintă fenomen Raynaud și modificări specifice la examenul CPU17. În primele faze predomină microhemoragiile și apar rare megacapilare (Figura 2), iar pe măsură ce boala avansează se produce scăderea numărului de anse capilare, cu apariția de zone avasculare, apariția capilarelor ramificate și dezorganizarea marcată a arhitecturii rețelei de capilare a patului unghial (Figura 3).

Capilaroscopia mai permite detectarea unui pattern specific la pacienții cu dermatomiozită, caracterizat prin prezența a numeroase capilare ramificate, cu anse foarte dilatate, dar cu păstrarea densității normale a anselor (Figura 4)18.

Recent, modificările capilaroscopice caracteristice ScS au fost încorporate în criteriile de clasificare pentru această afecțiune, ajutând astfel încadrarea nosologică a pacienților la care fibroza cutanată este discretă (doar sclerodactilie) sau chiar absentă (Scleroderma sine scleroderma).

Mulţumiri dr. Răzvan Ionițescu pentru sprijinul acordat în realizarea imaginilor de capilaroscopie. 

Mesajul StetoscopCardio: 

Hipertensiunea pulmonară în bolile de colagen necesită o abordare multidisciplinară complexă, care să includă, pe lângă echipa de cardiologi, medici internişti sau reumatologi. Clasificarea corectă a HTP este importantă pentru cunoașterea prognosticului și abordarea terapeutică adecvată, ceea ce este esențial pentru prelungirea vieții acestor pacienți.

Bibliografie: 
  1. Bibliografie
  2. Galie N et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of PulmonaryHypertension of the European Society of Cardiology (ESC) andthe European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). European Heart Journal 2009;30:2493–2537.
  3. Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: prevalence, predictors and diagnostic strategy. Autoimmunity Reviews 2013;12:410–415.
  4. Daraban AM et al. Pulmonary veno-occlusive disease: a rare cause of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Case presentation and review of the literature. Rom J Int Med 2015; 53(2): in print
  5. Humbert M et al. Screening for pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis: clinical characteristics at diagnosis and long-term survival. Arthritis Rheum 2011;63:3522–3530.
  6. Prabu A et al. Prevalence and risk factors for pulmonary arterial hypertension in patients with lupus. Rheumatology 2009;48:1506–1511.
  7. Chow SL et al. Prognostic factors for survival in systemic lupus erythematosus associated pulmonary hypertension. Lupus 2012;21:353-364.
  8. Ling-Te Pan T et al. Primary and secondary pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Lupus 2000;9:338-342.
  9. Hao YJ et al.Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in Chinese patients. Eur Respir J 2014;44:963-972.
  10. Burdt MA et al. Long-term outcome in mixed connective tissue disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum 1999; 42:899–909.
  11. Hajas A et al.Clinical course, prognosis, and causes of death in mixed connective tissue disease.J Rheumatol 2013;40:1134-1142.
  12. Launay D et al.Pulmonary arterial hypertension: a rare complication of primary Sjögren syndrome: report of 9 new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2007;86:299-315.
  13. Hervier B et al. Pulmonary hypertension in antisynthetase syndrome: prevalence, aetiology and survival. Eur Respir J 2013;42:1271-1282.
  14. Hervier B et al.Clinical manifestations of anti-synthetase syndrome positive for anti-alanyl-tRNA synthetase (anti-PL12) antibodies: a retrospective study of 17 cases. Rheumatology (Oxford) 2010;49:972-976.
  15. Agmon-Levin N et al.International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Ann Rheum Dis 2014;73:17-23.
  16. Miyakis S et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295-306.
  17. Maricq HR, et al.  Early detection of scleroderma-spectrum disorders by in vivo capillary microscopy: a prospective study of patients with Raynaud“s phenomenon. J Rheumatol 1982;9:289-291.
  18. Cutolo M et al.  Nailfold videocapillaroscopy patterns and serum autoantibodies in systemic sclerosis. Rheumatology 2004;43:719-726.
  19. Maricq HR, LeRoy EC. Patterns of finger capillary abnormalities in connective tissue disease by „wide-field“ microscopy. Arthritis Rheum 1973;16:619-628.
Autori

Dr. Ciprian Jurcut

Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central «Dr. Carol Davila»

Dr. Carina Mihai

Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central «Dr. Carol Davila»