Indicaţiile anticoagulantelor orale noi

După mai mult de jumătate de secol în care warfarina şi derivaţii înrudiţi au fost suverani în tratamentul oral anticoagulant, ultimii ani au adus în arsenalul terapeutic noi medicamente, aşa numitele noi anticoagulante orale (NACO) care pot înlocui cu succes terapia cumadinică pentru câteva indicaţii bine stabilite, nuanţate însă în funcţie de produs, precum prevenţia accidentului vascular cerebral (AVC) şi a evenimentelor embolice sistemice în fibrilaţia atrială (FiA) non-valvulară şi prevenţia şi tratamentul evenimentelor tromboembolice venoase (TEV). Avantajele majore aduse de NACO constau în efectul predictibil fără necesar de monitorizare prin INR sau alt test de coagulare, mai puţine interacţiuni medicamentoase sau alimentare, o durată de acţiune (timp de înjumătăţire plasmatic) mai scurt şi un raport eficienţă/siguranţă mai bun.

În momentul de faţă în Europa şi în ţara noastră au fost aprobate pentru practica clinică următoarele NACO: dabigatran (Pradaxa; Boehringer Ingelheim) un inhibitor direct de trombină, rivaroxaban (Xarelto; Bayer HealthCare AG and Janssen Research & Development LLC, a Johnson & Johnson Company) şi apixaban (Eliquis; Pfizer and Bristol-Myers Squibb) ambele având ca mecanism inhibarea directă a factorului X al coagulării. Un alt NACO, edoxaban, inhibitor direct de factor X, deja disponibil în Japonia sub denumirea de Lixiana pentru indicaţia de prevenţie a TEV după întervenţii ortopedice, este în curs de evaluare în vederea aprobării în Europa şi America pentru prevenţia evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu FiA non-valvulară şi în tratamentul TEV sub denumirea propusă de Savaysa (Daiichi Sankyo). 

 

Tabel 1. Proprietăţile farmacologice ale noilor anticoagulante orale şi acenocumarol

 

Acenocumarol

Dabigatran etexilat

Rivaroxaban

Apixaban

Denumire comercială

Sintrom 4 mg, Trombostop 2 mg

Pradaxa 150 mg

Pradaxa 110 mg

Xarelto 2.5 mg

Xarelto 10 mg

Xarelto 15 mg

Xarelto 20 mg

Eliquis 2.5 mg

Eliquis 5 mg

Loc de acţiune

Factor II, VII, IX, X

Trombină

Factor Xa

Factor Xa

Timp maxim de acţiune

48-72 ore

3 ore

3 ore

3 ore

Timp de înjumătăţire

10 ore

12-15 ore

5-9 ore

9-13 ore la vârstnici

8-15 ore

Eliminare

90% Renală

80% renală

20% hepatică

65% renală

35% hepatică

25% renală

75% fecală

Monitorizare

INR

Nu necesită

Nu necesită

Nu necesită

Dabigatran (Pradaxa®; Boehringer Ingelheim)

A fost aprobat în Europa şi ţara noastră pentru a fi utilizat în prevenţia accidentului vascular cerebral (AVC) şi a evenimentelor embolice sistemice la pacienţii cu FiA şi pentru prevenţia TEV după intervenţiile ortopedice elective de artroplastie totală de şold şi genunchi. Nu este încă aprobat pentru tratamentul TEV.
Pentru FiA non-valvulară, Dabigatran în doza de 150 mg x 2 pe zi este superior warfarinei în prevenţia AVC şi accidentelor tromboembolice sistemice cu risc mai mic de sângerare, cu excepţia celor digestive. Doza de 110 mg x 2 pe zi are aceeaşi eficienţă ca şi warfarina în prevenţia AVC şi accidentelor tromboembolice sistemice cu risc mai mic de sângerare. 
Dabigatranul are o frecvenţă dublă a dispepsiei faţă de warfarină (din cauza acidului tartric din compoziţie).
 

Doza recomandată: 

Dabigatranul are eliminare predominant renală (80%) şi, ca urmare, necesită ajustarea dozei odată cu declinul funcţiei renale. Nu necesită ajustări la pacienţii cu disfuncţie hepatică, cu excepţia pacienţilor care prezintă coagulopatii secundare bolii hepatice, caz în care dabigatranul este contraindicat.
 

Fibrilaţie atrială non-valvulară

se adaptează în funcţie de Clearence-ul la creatinină (Cl Cr) calculat cu formula Cockcroft-Gault:
  • Cl Cr peste 50 mL/min - 150 mg de două ori pe zi.
  • Cl Cr între 30-50 mL/min - 110 mg de două ori pe zi 
  • Cl Cr sub 30 mL/min - în Europa este contraindicat
Doze reduse de 110 mg de două ori pe zi sunt recomandate şi la pacienţii:
  • vârstnici > 80 de ani (se poate lua în considerare doza de 110 mg de două ori pe zi şi la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani)
  • asocierea Verapamilului la tratamentul cu Dabigatran
  • Doze reduse de 110 mg de două ori pe zi pot fi recomandate şi la pacienţi cu risc crescut de sângerare 

Profilaxia TEV după artroplastie electivă de şold sau genunchi

se adaptează în funcţie de Clearence-ul la creatinină calculat cu formula Cockcroft-Gault (Cl Cr):
  • Cl Cr peste 50 mL/min -  220 mg o dată pe zi 
  • Cl Cr între 30-50 mL/min – 150 mg o dată pe zi 
NB: se începe cu jumătate din doză – 110 mg/zi, respectiv 75 mg/zi în ziua intervenţiei chirurgicale şi se continuă cu doza întreagă o dată pe zi – timp de 28-35 de zile în artroplastia de şold şi 10 zile în artroplastia de genunchi
  • Cl Cr sub 30 mL/min – în Europa este contraindicat
  • doza de 150 mg/zi se utilizează şi la pacienţi peste 75 de ani sau la cei care asociază la tratament verapamil, amiodaronă sau chinidină.
Tabel 2: Indicaţiile şi dozele uzuale pentru noile anticogulante orale şi acenocumarol (conform aprobărilor europene, unele încă în aşteptare în România).
  Acenocumarol Dabigatran etexilat Rivaroxaban Apixaban
Denumire comercială Sintrom 4 mg, Trombostop 2 mg Pradaxa 150 mg
Pradaxa 110 mg
Xarelto 2.5 mg
Xarelto 10 mg
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg
Eliquis 2.5 mg
Eliquis 5 mg
Indicaţiile aprobate in Europa ale noilor anticoagulante orale
Fibrilaţie atrială non- valvulară DA DA DA DA
Profilaxia TVP după artroplastii elective de şold şi genunchi - DA DA DA
Prevenţia evenimentelor aterosclerotice după SCA DA NU DA NU
  NU NU DA NU
Doze uzuale
Doza în Fibrilaţia atrială 1-8 mg/zi 150 mg x 2/zi 20 mg/zi 5 mg x2/zi
Doză ajustată
 - Cl Cr 30 - 50 mL/min
 - Cl Cr 15 – 30 mL/min
 - Cl Cr <15 mL/min
Funcţie de INR 110mg x 2/zi
CONTRAINDICAT
CONTRAINDICAT
15 mg/zi
15 mg/zi*
CONTRAINDICAT
5 mg x2/zi
2.5 mg x2/zi
CONTRAINDICAT
Doza în prevenţia TVP după artroplastie electivă şold/genunchi - 220 mg x 1/zi 10 mg x 1/zi 2.5 mg x2/zi
Doză ajustată
 - Cl Cr 30 - 50 mL/min
 - Cl Cr 15 – 30 mL/min
 - Cl Cr <15 mL/min
- 150mg x 1/zi
CONTRAINDICAT
CONTRAINDICAT
10 mg x 1/zi
CONTRAINDICAT
CONTRAINDICAT
2.5 mg x2/zi
2.5 mg x2/zi
CONTRAINDICAT
Doza în tratamentul TVP/TEP 1-8 mg/zi - 15 mg x 2/zi – 3 săptămâni
20 mg x 1/zi ulterior
-
Doză ajustată
 - Cl Cr 15 – 30 mL/min
 - Cl Cr <15 mL/min
Funcţie de INR   CONTRAINDICAT
CONTRAINDICAT
 
 
* trebuie utilizat cu precauţie la Cl Cr < 30 mL/min pentru că, deşi a fost aprobat pentru utilizare în boala cronică de rinichi stadiul IV, nu există date din studii pentru aceşti pacienţi

Apixaban (Eliquis®; Pfizer and Bristol-Myers Squibb)

Afost aprobat în Europa şi în ţara noastră pentru a fi utilizat în prevenţia AVC şi a evenimentelor embolice sistemice la pacienţii cu FiA non-valvulară şi pentru prevenţia TEV după intervenţiile ortopedice elective de artroplastie totală de şold şi genunchi.
 
Pentru FiA non-valvulară, apixabanul este superior warfarinei în prevenţia AVC în general şi accidentelor tromboembolice sistemice, cu un risc mai mic de sângerări majore şi mortalitate mai mică, fără a fi superior în prevenţia AVC ischemic. 
 

Doza recomandată

Apixabanul are eliminare predominant fecală şi în mică măsură renală (aprox 25%) ca urmare  poate fi administrat până la un Cl Cr de 15 mL/min. Nu necesită ajustarea dozei la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară, la cei cu disfuncţie moderată (Child Pugh B) se va evalua atent statusul coagulării, pe când în stadiul Child Pugh C este contraindicat. Totodată, va fi utilizat cu prudenţă la pacienţi cu transaminaze crescute >2x normalul. Recomandarea este de a doza şi transaminazele şi funcţia hepatică înainte de iniţierea terapiei.

Fibrilaţie atrială non-valvulară

5 mg de două ori pe zi.
doza redusă de 2.5 mg de două ori pe zi dacă:
  • boală cronică de rinichi severă – Cl Cr 15-30 mL/min
  • 2 caracteristici din următoarele trei:
  • Vârstă peste 80 de ani

  • Greutate < 60 kg

  • Creatinină > 1.5 mg/dL

Profilaxia TEV după artroplastie electivă de şold sau genunchi

  • 2.5 mg de două ori pe zi.
  • doza va fi menţinută, ca şi la indicaţia pentru FiA non-valvulară, până la un Cl Cr de 15 mL/min, fiind contraindicat la pacienţi cu un Cl Cr sub acest nivel sau la cei în program de dializă
  • în cazul acestei indicaţii, nu se fac ajustări în funcţie de greutate şi vârstă.
 
Rivaroxaban (Xarelto®; Bayer HealthCare AG and Janssen Research & Development LLC, a Johnson & Johnson Company) – a fost aprobat în Europa şi în ţara noastră pentru a fi utilizat în prevenţia AVC şi a evenimentelor embolice sistemice la pacienţii cu FiA non-valvulară, prevenţia evenimentelor aterosclerotice după SCA (fiind singurul NACO cu această indicaţie), prevenţia TEV după intervenţiile ortopedice de artroplastie totală de şold şi genunchi şi este singurul NACO aprobat pentru tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi trombo-embolismului pulmonar (TEP) cât şi pentru prevenţia recurenţei TVP şi TEP.
Pentru FiA non-valvulară, rivaroxabanul are aceeaşi eficienţă ca şi warfarina în prevenţia AVC şi accidentelor tromboembolice sistemice cu acelaşi risc de sângerări majore, cu excepţia sângerărilor intracraniene şi a celor fatale care sunt mai rare în cazul rivaroxabanului.

Doza recomandată

Rivaroxabanul are eliminare predominant renală (65%) dar şi hepatică şi ca urmare necesită ajustarea dozei conform funcţiei renale iar la pacienţii cu disfuncţie hepatică mai mult decât moderată (Child Pugh B sau C) sau care prezintă coagulopatii secundare bolii hepatice este contraindicat.

Fibrilaţie atrială non-valvulară

  • se adaptează în funcţie de Clearence-ul la creatinină calculat cu formula Cockcroft-Gault (Cl Cr):
  • Cl Cr peste 50 mL/min - 20 mg o dată pe zi.
  • Cl Cr între 15-49 mL/min - 15 mg o dată pe zi (trebuie utilizat cu precauţie la Cl Cr < 30 mL/min pentru că, deşi a fost aprobat pentru utilizare în boala cronică de rinichi stadiul IV, nu există date din studii pentru aceşti pacienţi).

Profilaxia TEV după artroplastie electivă de şold sau genunchi

  • la Cl Cr peste 30 mL/min nu este necesară ajustarea dozei 
  • Cl Cr peste 30 mL/min - 10 mg o dată pe zi
  • prima doză se va administra la 6-10 ore după intervenţia chirurgicală iar profilaxia se recomandă cu o durată de 5 săptămâni în cazul intervenţiei la nivelul şoldului şi 2 săptămâni în cazul intervenţiei la nivelul genunchiului.
  • Cl Cr sub 30 mL/min - este contraindicat

Tratamentul TVP şi TEP şi prevenţia recurenţei TVP

  • 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni şi 20 mg o dată pe zi ulterior.
  • la Cl Cr sub 30 mL/min - este contraindicat

Prevenţia evenimentelor aterotrombotice după un sindrom coronarian acut în asociere cu aspirină, clopidogrel sau ticlopidină

  • 2.5 mg de două ori pe zi – la pacienţi cu risc scăzut de sângerare (Indicaţie de clasă IIB nivel de evidenţă B)

Situaţii speciale ce necesită tratament anticoagulant

CARDIOVERSIA – extrapolând datele privind AVK, cardioversia ar putea fi efectuată în siguranţă utilizând NACO; totuşi nu există studii prospective dedicate acestui aspect, singurul NACO cu date observaţionale favorabile, provenind din studiul RELY fiind dabigatran.
PROTEZE METALICE VAL­VULARE – reprezintă o contraindicaţie absolută pentru administrarea NACO
TROMBOCITOPENIA LA HEPARINĂ – dabigatran şi rivaroxaban pot fi folosite la pacienţii cu trombocitopenie la heparină (HIT) ca alternativă la heparină însă nu există dovezi pentru tratamentul trombozelor induse de  HIT.
TVP/TEP INDUSE DE CANCER – heparinele cu greutate moleculară mică sunt superioare ca eficienţă terapiei cu anti-vitamine K (AVK). Studii legate de NACO şi TVP în cancer au avut ca şi comparator doar AVK şi s-au dovedit non-inferioare. Totuşi, din lipsă de date, NACO nu pot fi recomandate la această populaţie în particular.
Mesajul StetoscopCardio: 
  • Noile anticoagulante orale (NACO) aprobate în momentul de faţă în Europa sunt Dabigatran – inhibitor direct de trombină (Factor II) şi Rivaroxaban şi Apixaban – inhibitori direcţi de factor X
  • Beneficii aduse de NACO:
    • efectul predictibil fără necesar de monitorizare prin teste de coagulare
    • mai puţine interacţiuni medicamentoase sau alimentare
    • durată de acţiune (timp de înjumătăţire plasmatic) mai scurt
    • raport eficienţă/siguranţă mai bun.
    • Toate NACO sunt apobate pentru prevenţia AVC şi evenimentelor embolice sistemice în fibrilaţia atrială non-valvulară şi prevenţia TVP după artroplastii elective de şold/genunchi
  • Dabigatran şi Apixaban sunt superioare warfarinei în prevenţia AVC şi evenimentelor embolice sistemice în fibrilaţia atrială.
  • Rivaroxaban – singurul aprobat în acest moment pentru tratamentul TVP şi TEP şi prevenţia recurenţelor acestora.
  • Apixaban şi Rivaroxaban – sunt NACO ce pot fi administrate la un clearence al cretinininei între 15-30 mL/min
  • Înainte de introducere NACO în tratament se va evalua funcţia renală şi hepatică. Ulterior, funcţia renală va fi evaluată periodic 
Bibliografie: 
  1. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, Saveliera I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.  An update of the 2010 ESC Guideline for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
  2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151
  3. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891
  4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992

Site-uri utile:

Autori

Dr. Ana Maria Daraban

Spitalul Clinic de Urgenţă Floreasca

Dr. Ruxandra Jurcut

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu“,
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“