Noile anticoagulante orale la un deceniu de existență. Cum au influențat practica ultimilor ani?

28.09.2018

AUTOR

Dr.Cristian Stătescu

 

Anul acesta marchează cea de-a zecea aniversare a aprobării primului anticoagulant oral (NOAC) nonvitamină K antagonist (VKA) pentru prevenirea trombozei. În acest timp, cunoscuți prin mai multe denumiri diferite, NOAC-urile au avut un efect profund asupra modului în care prevenim și tratăm condițiile tromboembolice.

Anticoagulantele orale non-vitamină K antagonist (NOAC) sunt o alternativă pentru antagoniștii vitaminei K pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială (AF). Deși termenul NOAC a fost folosit de mulți ani, el este utilizat curent și astăzi de ghidurile Societății Europene de Cardiologie. Prin urmare, chiar dacă unii autori se referă la aceste medicamente ca „anticoagulante orale directe“ (DOAC), preferăm în continuare să ne referim la ele ca NOAC. Cu toate astea, ambii termeni sunt interschimbabili atunci când se referă la inhibitorii direcți ai factorului Xa (apixaban, edoxaban și rivaroxaban) precum și la inhibitorul direct de trombină (dabigatran).

NOAC reprezintă doar ultimul episod dintr-o poveste lungă. Primele cercetări care au implicat heparina au avut loc în anii 1930, iar utilizarea clinică a VKA datează din 1941, urmată de aprobarea warfarinei la om în 1954. Utilizarea heparinei nefracționate a început să fie înlocuită cu heparine cu greutate moleculară mică în anii 1980, dar VKAs au rămas singura metodă de anticoagulare orală timp de mai multe decenii. Cu toate acestea, limitările VKAs, inclusiv nevoia de monitorizare regulată a coagulării, ajustarea dozei și potențialul interacțiunilor dintre alimente și medicamente, au făcut ca NOAC să reprezinte o îmbunătățire pe termen lung în tratamentul pacientului cu risc tromboembolic.

Utilizarea clinică a NOAC a început în 2008, când dabigatran și rivaroxaban au fost aprobate pentru prima dată în Uniunea Europeană pentru prevenirea tromboembolismului venos (TEV) după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau a genunchiului. Ulterior, eficacitatea și siguranța NOAC pentru tratamentul și prevenirea TEV secundar a fost evidențiată în studiile de fază III RE-COVER și RECOVER II (dabigatran), EINSTEIN DVT și EINSTEIN PE (rivaroxaban), AMPLIFY (apixaban) și HokusaiVTE (edoxaban). Aceste studii de fază acută au fost completate prin trialură extinse, EINSTEIN EXT (rivaroxaban), AMPLIFY EXT (apixaban) și RE-MEDY și RESONATE (dabigatran), care au demonstrat avantajele anticoagulării pe termen lung cu NOAC pentru prevenirea secundară a TEV. Anul trecut, pe baza rezultatelor studiului EINSTEIN CHOICE, Agenția Europeană a Medicamentului a aprobat o doză mai mică de rivaroxaban (10 mg o dată pe zi) pentru o anticoagulare extinsă pentru prevenirea secundară a TEV. Acest lucru va oferi clinicienilor opțiunea de a alege între două doze diferite (20 mg sau 10 mg, o dată pe zi) pentru prevenirea pe termen lung a TEV recurent, permițându-le să adapteze tratamentul la factorii de risc specifici fiecărui pacient.

În același timp, odată cu cercetarea NOAC la pacienții cu TEV, s-au demonstrat prin trialuri controlate cu warfarină eficacitatea și profilul de siguranță al NOAC pentru prevenirea AVC la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară (NVAF): RE-LY - dabigatran; ROCKET AF - rivaroxaban; ARISTOTLE - apixaban; ENGAGE AF-TIMI 48 - edoxaban. Analizele pe subgrupe ale acestor trialuri populaționale au demonstrat de asemenea posibilitatea de administrare a NOAC la populații speciale, inclusiv la pacienții cu insuficiență renală și la pacienții vârstnici. Mai mult, alte studii prospective au arătat beneficiile asociate utilizării NOAC la alți pacienți cu NVAF care au suferit intervenții coronariene percutanate, cardioversie sau ablație pe cateter. În ansamblu, această cantitate impresionantă de date clinice le-a dat clinicienilor o încredere mai mare pentru a trata cu NOAC o gamă extinsă de pacienți.

Impactul NOAC nu se limitează numai la indicațiile de tratament cu anticoagulante. Rezultatele studiului ATLAS ACS 2 - TIMI 51 au determinat Uniunea Europeană să aprobe rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice după un sindrom coronarian acut la pacienți adulți cu biomarkeri cardiaci crescuți fără antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor care primesc acid acetilsalicilic cu sau fără clopidogrel sau ticlopidină. Există și alte trialuri în curs de desfășurare în domeniul bolilor coronariene, astfel încât numărul pacienților care ar putea beneficia de tratamentul cu NOAC ar putea să crească din nou.

În plus față de datele provenite din studiile clinice, există acum dovezi ample din lumea reală care susțin utilizarea NOAC. 

NOAC au fost adoptate pe scară largă încă de la aprobarea lor. Apixaban, dabigatran și rivaroxaban au fost inițial recomandate în ghidul American College of Chest Physicians (ACCP) privind prevenirea TEV în anul 2012 la pacienții la care se efectuează artroplastie totală de șold sau artroplastie totală de genunchi. Astăzi, toate recomandările clinice internaționale relevante includ precizări cu privire la utilizarea NOAC. Ghidurile din 2016 ale Societății Europene de Cardiologie (ESC) recomandă NOAC pentru pacienții cu fibrilație atrială care sunt eligibili pentru acestea; Ghidurile ESC din 2014 privind managementul tromboembolismului pulmonar acut recomandă regimuri bazate pe NOAC pentru tratarea emboliei pulmonare fără șoc sau hipotensiune la pacienții fără insuficiență renală severă; iar ghidurile ACCP din 2016 recomandă tratamentul cu NOAC în locul antivitaminelor K la pacienții cu TEV și fără cancer.

Înainte de a prescrie un NOAC unui pacient cu fibrilație atrială, trebuie să decidem indicația de anticoagulare pe baza unei analize risc / beneficiu. Alegerea anticoagulantului (VKA sau NOAC) ar trebui să se facă pe baza indicațiilor aprobate de către autoritățile de reglementare din partea societăților profesionale. Cunoașterea funcției renale este necesară, deoarece toate NOAC au precauțiile și contraindicațiile bazate pe clearance-ul creatininei (CrCl). 

Ghidurile europene și-au exprimat preferința față de NOAC în detrimentul VKA în prevenirea AVC pentru pacienții cu fibrilație atrială, mai ales dacă aceasta este recent instalată. Această recomandare (clasa I, nivelul de evidență A) se bazează pe beneficiul clinic general al NOAC.

În unele țări, terapia cu NOAC poate fi prescrisă (și/sau sunt rambursate) dacă controlul anticoagulării (INR) cu VKA s-a dovedit a fi suboptimal (adică după o încercare eșuată a VKA). Există dovezi că scorurile clinice, cum ar fi SAMe-TT2R2 pot fi capabile să prezică controlul INR slab. Cu toate acestea, în continuare, studiile prospective ar fi necesare pentru validarea și implementarea acestora (care nu sunt, în general, necesare din punct de vedere medical, dar pot fi o strategie rezonabilă de limitare a costurilor). Pentru majoritatea pacienților și în conformitate cu ghidurile ESC actuale, NOAC trebuie să fie considerate anticoagulante de primă alegere pe baza rezultatelor pozitive ale trialurilor mari.

Cu patru NOAC disponibile în doze diferite, pentru indicații diferite și cu criterii diferite de ajustare a posologiei, identificarea dozei corecte a devenit tot mai complicată și este una dintre provocările în utilizarea zilnică și individualizarea tratamentului. 

Toate NOAC au fost testate în trialuri mari, randomizate, prospective, documentând astfel eficacitatea și siguranța fiecărui agent terapeutic. Lipsa comparațiilor directe între diferite NOAC și diferențele în populațiile de studiu, analizele dar și alți factori în trialurile-cheie ridică dificultăți atunci când trebuie să alegem între ele și pentru indicații diferite. Există probabil mai mulți factori care să afecteze alegerea pentru fiecare pacient. De aceea, discuția ar trebui să ia în considerare toate opțiunile posibile, inclusiv avantajele și dezavantajele fiecărui NOAC în funcție de circumstanțele, nevoile, comorbiditățile persoanei și preferințele individuale.

Cu o cercetare importantă în spate în acest domeniu, dar și cu trialuri încă în curs de desfășurare, aceasta este o oportunitate de a ne gândi la ceea ce ne rezervă viitorul. Mai multe trialuri cu NOAC au fost raportate și în 2017; studiile SELECT-D și HokusaiVTE-Cancer au furnizat date importante privind utilizarea NOAC la pacienții cu TEV și cancer. Pe măsură ce anul trece, putem să ne așteptăm ca acesta să fie un domeniu cheie de discuție, cu mai multe date care se așteaptă să conducă la îmbunătățiri în tratamentul TEV în acest grup de pacienți cu probleme.

 

BIBLIOGRAFIE

  1.  Steffel J, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal 2018;39:1330-1393.
  2.  Hans-Christoph Diener, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation. European Heart Journal 2017;38:852–859.
  3.  Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace 2016;18:1609–1678.
  4.  Overman RS, et al. Studies on the Hemorrhagic Sweet Clover Disease. XIII. Anticoagulant Activity and Structure in the 4-Hydroxycoumarin Group. J Biol Chem 1944;153:5-24.
  5.  Gray E, et al . Heparin and low-molecular-weight heparin. Thromb Haemost 2008;99:807-818.