Riscul cardiovascular în unele boli reumatice inflamatoare – între considerații patogenice şi consecințe practice

1. Cât de important este riscul cardiovascular în bolile reumatice inflamatoare?

Existenţa riscului cardiovascular în bolile reumatice de tip inflamator în general şi în poliartrita reumatoidă (PR) în special, este cunoscută de mai multe decenii, dar semnificaţia sa reală şi mai ales măsurile terapeutice menite să controleze acest risc nu au fost cu adevărat evaluate decât în ultimii ani.

Complex şi multifactorial, riscul cardiovascular din bolile reumatice inflamatorii implică deopotrivă factori de risc tradiţionali şi non-tradiţionali. Astfel, riscul crescut se datorează prevalenţei crescute a factorilor de risc convenţionali, dar şi „poverii“ inflamatorii, ca factor de risc independent.
Există date care au arătat că riscul cardiovascular în PR egalează riscul cardiovascular întâlnit la pacienţii cu diabet zaharat de tip II1-4.

Mai mult, studiile clinice au arătat că în PR, speranţa de viaţă scade cu 3-18 ani, iar mortalitatea prin boli cardiovasculare creşte pe măsură ce durata bolii este mai mare5. Mortalitatea la 30 de zile după un infarct miocardic acut este mai mare la pacienţii cu PR decât la cei fără această boală6.

În lupusul eritematos sistemic (LES), peste o treime din decese se datorează bolilor cardiovasculare şi, în timp ce alte cauze de mortalitate în această boală au scăzut, această cauză s-a menținut constant crescută7,8. De altfel, unele studii au arătat că pacienții lupici au un risc de 5-10 ori mai mare de a face infarct miocardic acut, iar alte date arată că femeile cu vârste cuprinse între 35-44 ani au un risc de 50 de ori mai mare de a face infarct miocardic acut comparativ cu un lot similar ca vârstă şi sex9,10.

2. Aspecte patogenice

Mecanismele patogenice care stau la baza creşterii riscului cardiovascular din reumatismele inflamatoare sunt legate în principal de procesul de ateroscleroză. Inflamaţia cronică sistemică accelerează procesul de ateroscleroză şi destabilizează plăcile de aterom, contribuind astfel la o frecvenţă crescută a evenimentelor cardiovasculare fatale asociate procesului aterosclerotic, cum ar fi infarctul miocardic şi accidentul vascular cerebral11.

Implicarea mecanismelor imune în procesul de ateroscleroză este complexă. Succint, din punct de vedere fiziopatologic, substratul aterosclerozei accelerate în bolile reumatologice e reprezentat de următoarele mecanisme:

  • numeroase celule inflamatorii (ca macrofagele şi limfocitele T) sunt prezente în placa de aterom. Astfel, macrofagele activate au efect proinflamator prin producerea de citokine inflamatoare ca IL6 sau TNF-α, dar contribuie și la destabilizarea plăcii prin sinteza enzimelor proteolitice, ca matrix-metalo-proteinazele (MMP) care lizează colagenul12,13. Limfocitele T CD4+CD28, (care infiltrează atât membrana sinovială reumatoidă cât și placa aterosclerotică) au efecte pro-inflamatorii marcate şi determină distrucții tisulare.
  • expresia moleculelor de adeziune de pe celulele endoteliale este crescută.
  • disfuncția endotelială este con­se­cința inflamației sistemice şi nu a vasculitei şi se asociază cu creşterea grosimii intima-media.
  • alterarea metabolismului lipidic şi rezistență insulinică periferică.

Riscul cardiovascular în alte boli reumatice inflamatoare, precum LES sau artrita psoriazică (APs), este mai puțin înțeles ca cel din PR, dar existența sa este certă14.

Riscul cardiovascular în LES este generat deopotrivă de factori de risc convenționali şi non-convenționali. Factorii de risc convenționali sunt reprezentați de hipertensiunea arterială şi dislipidemia secundare afectării renale, dar aceştia nu justifică pe deplin riscul cardiovascular în cazul pacienților lupici, lor adăugându-se factori de risc specifici15.
Astfel, mecanismul imunologic al dezvoltării ateromatozei la pacienții lupici este din ce în ce mai studiat:

  • un mecanism propus încă din 1990 este asocierea dintre prezența anticorpilor antifosfolipidici și leziunile valvulare, cu precădere cele mitrale16.
  • ca şi în PR, abundența celulelor cu roluri imunologice (monocite/macrofage, limfocite, neutrofile), precum şi expresia crescută a moleculelor de adeziune şi a markerilor de activare de pe suprafața lor contribuie la aterogeneză17.
  • în plus, oxidarea LDL-colesterolului de către macrofage îi conferă proprietăți antigenice17. LDL-colesterolul oxidat şi agregat poate declanşa un răspuns imun şi poate interacționa cu autoanticorpii rezultați în urma acestuia. Complexul LDLc oxidat-autoanticorpi generează inflamație la nivel vascular, fiind identificat în componența plăcii ateromatoase. Titrul acestor autoanticorpi a fost găsit ca fiind corelat cu progresia aterogenezei18,19.
  • răspunsul imun determinat de oxidarea LDLc poate accelera aterogeneza prin mai multe mecanisme, cum ar fi activarea suplimentară a macrofagelor şi stimularea secreției citokinelor proinflamatorii și a factorilor de creștere, perpetuarea inflamației şi remodelarea intimei arteriale, ceea ce favorizează dezvoltarea, dar şi ruptura plăcii de aterom19.
  • între factorii de risc specifici au mai fost propuși: prezența anticorpilor anti-ApoA-I, homocisteina, adipocitokinele și  HDL proinflamator19.
  • la toate acestea se adaugă disfuncția endotelială severă (manifestare precoce de ateroscleroză) întâlnită la pacienții lupici şi asociată cu un număr crescut de celule endoteliale apoptotice circulante20.
  • Aşadar, agravarea leziunilor aterosclerotice în bolile reumatice inflamatoare este complexă, plurifactorială şi incomplet înţeleasă!

3. Particularități clinice şi modalități de evaluare a riscului cardiovascular în bolile reumatice inflamatoare

Bolile reumatice de tip inflamator sunt afecțiuni caracterizate atât prin mecanisme patogenice complexe, cât şi prin manifestări clinice multiple, printre care cele cardiovasculare ocupă un rol important. Afectarea cardiovasculară poate interesa toate structurile cardiace (pericardul, miocardul, endocardul) şi toate teritoriile vasculare, putând genera manifestări extrem de diverse.

La pacienţii cu PR au fost identificate şi unele diferenţe clinice: mai puţină angină, mai multe morţi subite sau infarct miocardic nerecunoscut21. Deşi riscul cardiovascular e mai mare la cei cu boală veche, el începe precoce (după aproximativ 2 ani). Riscul cardiovascular e mai mare la cei cu un număr crescut de articulaţii afectate şi la pacienţii cu manifestări extraarticulare11.

Nivelul proteinei C-reactive la debut este, de asemenea, un factor de predicţie pentru bolile cadiovasculare, independent de alţi factori de severitate a bolii22. De altfel, disfuncţia endotelială (predictor al evenimentelor cardiovasculare) este asociată cu nivelul proteinei C-reactive la pacienţii cu PR şi este ameliorată de tratamentul cu imunosupresoare sintetice şi agenţi anti-TNF-α23.

Ținând cont de toate aceste aspecte, este usor de înțeles de ce evaluarea riscului cardiovascular în PR este dificil de realizat. Au existat numeroase încercări de a măsura riscul cardiovascular la aceşti pacienți, dar cea mai larg acceptată modalitate este cea bazată pe SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation). Scorul de risc (incluzând algoritmul factorilor de risc tradiţionali) trebuie adaptat pentru pacienţii cu PR, introducând un factor de multiplicare de 1,5 când pacientul cu PR îndeplineşte două din următoarele trei criterii: durata bolii mai mare de 10 ani, factori reumatoizi sau ACPA (Anticorpi Anti Peptide Citrulinate) pozitivi, manifestări extraarticulare24-26.

Raportul colesterol/HDL-colesterol trebuie utilizat odată cu sistemul SCORE, fiind un important indicator de prognostic pentru boala cardiovasculară şi în cazul PR27. Pacienţii cu artrite inflamatorii, în special cei cu boală activă, au niveluri scăzute de HDL-colesterol, rezultând un raport colesterol total/HDL-colesterol crescut şi niveluri mari de trigliceride. Se pare că aceste modificări nefavorabile ale lipidelor sunt prezente cu cel puţin 10 ani înainte de debutul PR.
În prezent, se fac eforturi pentru a se realiza o mai bună cuantificare a riscului cardiovascular şi în alte reumatisme inflamatoare, ca APs şi LES28,29.

4. Aspecte terapeutice legate de riscul cardiovascular

Problema abordării terapeutice a ris­cului cardiovascular în reumatismele inflamatoare are două aspecte: în ce măsură terapia utilizată pentru controlul acestora influențează acest risc şi care sunt modalitățile terapeutice prin care riscul poate fi diminuat.

În primul rând, există argumente că un control adecvat al activităţii bolii printr-un tratament precoce şi eficace scade riscul cardiovascular (cele mai bune dovezi sunt pentru tratamentul cu blocante TNF-α şi cu Metotrexat)21,24.

Efectele adverse cardiovasculare ale antiinflamatoarelor nonsteroidiene (AINS) sunt bine cunoscute şi impun prudență la pacienții cu boală cardiacă ischemică certă, hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă sau la cei de peste 75 de ani. Utilizarea coxibilor la aceste categorii de pacienți este contraindicată, iar dintre AINS neselective, naproxenul are cele mai convingătoare date în privința siguranței cardiovasculare30

Tratamentul glucocorticoid se conturează ca factor de risc cardiovascular, creșterea duratei tratamentului și a dozelor administrate fiind asociate cu progresia aterosclerozei în LES, dar şi în alte artropatii inflamatorii. Corticosteroizii influenţează riscul cardiovascular în două moduri diferite: cresc riscul datorită efectelor dăunătoare asupra lipidelor, toleranţei la glucoză, producţiei şi rezistenţei la insulină, tensiunii arteriale şi obezităţii şi scad riscul aterosclerozei şi al bolilor cardiovasculare prin suprimarea inflamaţiei31.

Agenţii anti-TNF-α sunt asociaţi cu o creştere tranzitorie a colesterolului total şi a HDL-colesterolului, însoţită de o îmbunătăţire a raportului colesterol total/HDL-colesterol, după primele luni de tratament. Într-o metaanaliză recent publicată31, în care sunt analizate efectele tratamentului asupra evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu PR, APs şi psoriazis, se arată că inhibitorii TNF sunt asociați cu scăderea riscului de evenimente cardiovasculare şi nu au efecte semnificative pe insuficiența cardică (fiind totuşi contraindicate în clasele III şi IV de insuficiență cardică). În aceeaşi publicație, metotrexatul este asociat cu o scădere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare totale şi infarct miocardic, dar nu e asociat cu scăderea riscului de accident vascular cerebral şi nu influențează riscul de insuficiență cardiacă.

La pacienții cu APs şi psoriazis, tratamentul biologic sau alte medicamente remisive pot fi asociate cu scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, dar datele sunt mai puțin concludente decât cele pentru PR.

Nu există încă studii care să evalueze impactul cardiovascular al tratamentului cu alți agenți biologici, alţii decât anti-TNF-α, dar studii ce evaluează impactul cardiovascular al rituximabului şi tocilizumabului sunt în desfăşurare.

Al doilea aspect terapeutic vizează modul în care riscul cardiovascular poate fi diminuat. În acest sens, EULAR (European League Against Rheumatism) a elaborat recomandări pri­vind managementul riscului cardiovascular la pacienții cu PR şi alte forme de reumatisme inflamatoare32. În aceste recomandări, se arată că evaluarea riscului cardiovascular folosind ghidurile naționale este recomandată tuturor pacienților cu PR şi ar trebui luată în considerare anual la toți pacienții cu spondilită anchilozantă şi APs. Statinele sunt opţiuni terapeutice preferate şi la pacienţii cu PR. Similar statinelor, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II pot avea, de asemenea, un efect favorabil asupra markerilor inflamatori şi funcţiei endoteliale în PR. La acestea se adaugă toate măsurile care se impun pentru diminuarea factorilor de risc cardiovascular tradiționali.
Astfel, există astăzi suficiente argumente care susţin ideea că evaluarea riscului cardiovascular este recomandată tuturor pacienţilor cu boli reumatice de tip inflamator şi ar trebui luată în considerare periodic de către toți specialiştii împlicați în managementul acestor pacienți.

Bibliografie: 
  1. Van Halm VP, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. Ann Rheum Dis 2009;68:1395-1400.
  2. Peters MJ, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Arthritis Rheum 2009;15;61(11):1571-1579.
  3. Lindhardsen J, et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2011;70:929-934.
  4. Nurmohamed MT, et al. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis and diabetes: how does it compare and when does it start? Ann Rheum Dis 2011;70:881-883.
  5. Van Doornum S, et al. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002;46:862-873.
  6. Greulich S, et al. Myocardial Inflammation-Are We There Yet? Curr Cardiovasc Imaging Rep 2015;8:6.
  7. Thomas G, et al. Mortality Associated With Systemic Lupus Erythematosus in France Assessed by Multiple-Cause-of-Death Analysis. Arthritis Rheumatol 2014;66:2503-2511.
  8. Elfving P, et al. Mortality and causes of death among incident cases of systemic lupus erythematosus in Finland 2000-2008. Lupus 2014;23:1430-1434.
  9. Esdaile JM, et al. Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2001;44:2331-2337.
  10. Manzi S, et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum1999;42:51-60.
  11. Levy L, et al. Incidence and risk of fatal myocardial infarction and stroke events in rheumatoid arthritis patients. A systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol 2008;26:673-679.
  12. Montecuco F, et al. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Rheumatology 2009;48:11-12.
  13. Shoenfeld Y, et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005;22;112:3337-3347.
  14. Bessant R, et al. Risk of coronary heart disease and stroke in a large British cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2004;43:924-929.
  15. Shaharir SS, et al. Persistent hypertension in lupus nephritis and the associated risk factors. Clin Rheumatol 2015;34:93-97.
  16. Khamashta MA, et al. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus. The Lancet 1990;335:1541–1544.
  17. Al Gadban MM, et al. Accelerated vascular disease in systemic lupus erythematosus: Role of macrophage. Clin Immunol 2015;157:133-144.
  18. McMahon M, et al. Dysfunctional proinflammatory high-density lipoproteins confer increased risk of atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2009;60:2428–2437.
  19. Wigren M, et al. Pathogenic immunity in systemic lupus erythematous and atherosclerosis: common mechanisms and possible targets for intervention. J Intern Med 2015;Feb 26. doi: 10.1111/joim.12357. [Epub ahead of print].
  20. Mak A, et al. Imbalance between endothelial damage and repair: a gateway to cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Biomed Res Int 2014;2014:178721doi: 10.1155/2014/178721.
  21. Crowson CS, et al. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease. Am Heart J 2013;166:622-662.
  22. Ambrosino P, et al. Subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. A meta-analysis of literature studies. Thromb Haemost 2015;113 (5). [Epub ahead of print].
  23. Wu JJ, et al. Association between tumor necrosis factor inhibitor (TNFi) therapy and changes in C-reactive protein (CRP), blood pressure, and alanine aminotransferase (ALT) among patients with psoriasis, psoriatic arthritis, or rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 2015;Mar 4. pii: S0190-9622(15)00123-1. [Epub ahead of print].
  24. Arts EE, et al. The effect of disease duration and disease activity on the risk of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2014;Jan 23. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204531. [Epub ahead of print].
  25. Arts EE, et al. Prediction of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: performance of original and adapted SCORE algorithms. Ann Rheum Dis 2015;Feb 17. pii: annrheumdis-2014-206879. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206879. [Epub ahead of print].
  26. Baghdadi LR, et al. The impact of traditional cardiovascular risk factors on cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;2015 Feb 17;10(2):e0117952. doi: 10.1371/journal.pone.0117952.
  27. Pozzi FS, et al. Plasma kinetics of an LDL-like non-protein nanoemulsion and transfer of lipids to high-density lipoprotein (HDL) in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Lipidol 2015 Jan-Feb;9(1):72-80 doi: 101016/jjacl201410004 Epub 2014 Nov 4 2015.
  28. Rosales Alexander JL, et al. Cardiovascular risk assessment according to a national calibrated score risk index in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors. Joint Bone Spine 2014;Mar;81(2):164-8. doi: 10.1016/j.jbspin.2013.07.008. Epub 2013 Aug 9.
  29. Gustafsson JT, et al. Risk factors for cardiovascular mortality in patients with systemic lupus erythematosus, a prospective cohort study. Arthritis Res Ther 2012;2012;14(2):R46.
  30. Coxib and traditional NSAID Trialists“ (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382:769-779.
  31. Roubille C, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015;Published Online First: January 6, 2015; doi:10.1136/annrheumdis-2014-206624.
  32. Peters MJ, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325-331.
Autori

Conf. Dr. Andra Bălănescu

Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila“, București

Dinu Bălănescu

Student anul IV

Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila“, București