Situaţii speciale în prescrierea noilor anticoagulante orale

Noile anticoagulante orale (NACO) expun prescriptorul unor provocări speciale legate de comorbidităţi şi de interacţiuni medicamentoase, cu atât mai mult cu cât studiile de până acum sunt încă în număr mic şi nu au adus răspuns la toate întrebările clinice din practica cotidiană.

La pacienții care necesită tratament cronic anticoagulant oral, afecțiunile frecvent asociate sunt reprezentate de: accidentul vascular cerebral (AVC), sindromul coronarian acut (SCA) și de boala renală cronică (BRC), aceste comorbidități impunând prudență, reevalu­area indicațiilor și a con­tra­indicațiilor și o atentă stabilire a dozelor terapeutice de anticoagulante în general și de NACO în special. Din acest motiv, utilizarea NACO în aceste situații particulare este detaliată în expunerea care urmează.

Pacienţii cu accident vascular cerebral ischemic şi fibrilaţie atrială aflaţi în tratament cu NACO

Faza acută

  • Întrucât tromboliza nu este recomandată la pacienţii aflaţi în tratament anticoagulant, la pacienţii cu AVC ischemic în tratament cu NACO nu se poate administra terapie trombolitică decât după 48 h de la ultima administrare a unui NACO (corespunzător timpului de înjumătăţire mediu al NACO înmulţit cu 4)1.
  • În cazul în care nu se cunoaşte momentul administrării ultimei doze de NACO, un aPTT prelungit (pentru dabigatran) sau un timp de protrombină prelungit (pentru inhibitorii de factor Xa) indică faptul că pacientul este încă anticoagulat şi terapia trombolitică nu trebuie administrată1.
  • Tromboliza poate fi luată în considerare numai în situaţia excepţională în care este posibilă evaluarea complexă a coagulării prin teste specifice (cum ar fi testul calibrat al timpului de trombină diluat pentru inhibitorii direcţi ai trombinei şi, respectiv, testul cromogenic, activitatea anti Xa pentru inhibitorii de factor Xa). Evaluarea INR nu este utilă la pacienţii aflaţi în tratament cu NACO1, 2.

Faza post-acută

  • Continuarea NACO după AVC ischemic la pacienţi cu fibrilaţie atrială depinde de mărimea zonei de infarct cerebral. Lipsesc studiile clinice privind reinstituirea tratamentului cu NACO. 
  • Se discută despre „regula zilelor 1-3-6-12“, cu reinstituirea tratamentului cu NACO la o zi după accidentul ischemic tranzitoriu (AIT), la 3 zile după infarctul cerebral mic, la 6 zile după infarctul cerebral moderat, în timp ce infarctele mari cuprinzând zone întinse din terioriul arterei responsabile nu vor fi tratate cu anticoagulante mai devreme de 2 (sau chiar 3) săptămâni1.
  • Dacă nu există îndo­ieli asupra complianţei şi după verificarea eficienţei terapeutice a tratamentului anticoagulant, se vor efectua investigaţii suplimentare privind cauzele alternative pentru AVC ischemic1.
  • După un AIT cu origine cardioembolică la pacienţii cu fibrilaţie atrială, tratamentul anticoagulant cu NACO poate fi început cât mai curand posibil, fără a necesita heparină cu greutate moleculară mică ca terapie de legătură1.
  • Nu sunt date suficiente despre utilitatea NACO la pacienţii cu AVC în ritm sinusal, sunt necesare studii suplimentare3.

NACO după sindrom coronarian acut

  • Dintre NACO, numai rivaroxaban s-a demonstrat eficient în prevenirea decesului de cauză cardiovasculară, a infarctului miocardic (IM) sau AVC la subiecţii cu SCA recent (IM cu supradenivelarea segmentului ST, IM fără supradenivelarea segmentului ST sau angină instabilă). De asemenea, au fost reduse semnificativ şi decesul de orice cauză, dar şi incidenţa trombozei de stent comparativ cu placebo4
  • Rivaroxaban, administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic în monoterapie sau cu dublă antiagregare plachetară (aspirină plus clopidogrel sau ticlopidină), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci4
  • Eficienţa şi siguranţa rivaroxaban a fost investigată în combinaţie cu agenţii antiplachetari aspirină şi clopidogrel/ticlopidină. Tratamentul în combinaţie cu alţi agenţi antiplachetari, de exemplu prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat şi nu este recomandat4

Pacienţi cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, care prezintă SCA

  • Rivaroxaban 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu AVC sau AIT în antecedente. Datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la această categorie de pacienţi, indică faptul că nu prezintă beneficii în urma tratamentului 4.

NACO după SCA la pacienţii cu fibrilație atrială

  • Asocierea boală coronariană ischemică-fibrilaţie atrială este una foarte frecventă, reprezentând o situaţie complexă, cu risc crescut de mortalitate, care necesită asociere tratament anticoagulant şi antiagregant.
  • Din nefericire, nu există disponibile suficiente date clinice pentru a ghida practica clinică în aceste circumstanţe. 
  • Deoarece este foarte probabil ca avantajele NACO în faţa anticoagulantelor antivitamină K să se păstreze la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi fibrilaţie atrială, NACO pot reprezenta alternative sigure şi eficiente.
  • Tripla terapie cu două antiplachetare şi un NACO creşte cel puţin de 2 ori riscul de sângerare majoră după un SCA. Întrucât nu există studii comparative, nu se ştie dacă terapia antiagregantă simplă/duală plus anticoagulant antivitamină K este mai sigură după SCA decât combinaţia antiagregantelor cu NACO1
  • Tipul şi nivelul anticoagulării, ca şi terapia antiplachetară unică versus duală în combinaţie cu NACO, ca şi durata acestei asocieri medicamentoase trebuie să fie foarte atent personalizată, luând în considerare riscurile aterotrombotic, cardiomebolic şi de sângerare3, calculate utilizând scorurile GRACE, CHA2DS2-VASC, and HAS-BLED5, 6.
  • Măsurile de reducere a riscului de sângerare la pacienţii cu fibrilaţie atrială şi SCA trebuie aplicate, indiferent de tipul tratamentului anticoagulant (NACO sau antivitamina K)7,1 (Tabelul 1).
  • Dacă se optează pentru NACO, un inhibitor de factor Xa, ar trebui preferat, având in vedere faptul că dabigatranul la pacienţii cu fibrilaţie atrială, în comparaţie cu antivitamina K, a fost asociat cu o ușoară creștere a riscului de infarct miocardic acut (dar fără impact pe beneficiul clinic general)1
  • Dacă se optează pentru dabigatran, opţiunea cea mai bună pare a fi doza mică (110 mg bid), în combinaţie cu o doză scăzută de aspirină (sau clopidogrel la cei cu intoleranţă la aspirină), mai ales la pacienţii cu risc aterotrombotic crescut şi risc hemoragic scăzut1.
Tabel 1. Măsurile de reducere a riscului de sângerare la pacienţii coronarieni cu fibrilație atrială
  • Se va utiliza o doză mică de aspirină (75–100 mg), mai ales când se combină cu un inhibitor P2Y12 ; 
  • Se vor utiliza stenturi metalice (pentru a minimiza durata triplei terapii-anticoagulare şi dublă antiagregare); 
  • Se va scurta pe cât posibil durata dublei antiagregări plachetare, fiind dovedit că după stentare coronariană administrarea doar a clopidogrelului faţă de tratamentul dublu antigregant scade riscul de sângerare fără să crească riscul de evenimente trombotice;
  • Se va utiliza abordul radial pentru procedurile intervenţionale (reducând riscul de sângerare la locul puncţiei arteriale)

Pacienţii cu boală renală cronică

  • BRC constituie un factor de risc atât pentru evenimente tromboembolice, cât şi pentru sângerare la pacienţii cu fibrilaţie atrială 8, 1.
  • În studiile clinice cu NACO au fost înrolaţi pacienţi cu BRC uşoară sau moderată, cu reducerea pre-specificată a dozelor. 
  • În contextul tratamentului cu NACO, clearance-ul la creatinină (ClCr) se va calcula prin metoda Cockcroft-Gault, aceasta fiind cea utilizată în studiile clinice cu NACO.
  • La pacienţii cu BRC în stadii avansate (vezi Tabel 2 pentru valoarea ClCr) şi fibrilaţie atrială, NACO nu sunt indicate9, întrucât nu au fost studiate în aceste circumstanţe. De asemenea, NACO nu sunt aprobate nici la pacienţii în pre-dializă sau dializă. În aceste cazuri se vor folosi anticoagulante antivitamină K.
  • Nu există studii comparative între NACO în boala renală cronică. Pentru toate NACO, este necesară o atentă urmărire a funcţiei renale, întrucât acestea se elimină renal, în proporţii variabile (Tabel 2).
  • La pacienţii aflaţi în tratament cu NACO, funcţia renală necesită monitorizare atentă, pentru o adaptare periodică a dozelor de anticoagulant în funcţie de ClCr. În general, funcţia renală trebuie reevaluată:
    • Anual pentru BRC stadiile I-II (ClCr ≥60 ml/min)
    • La fiecare 6 luni pentru BRC std III (CrCl 30–60 ml/min) şi pentru pacienţii vârstnici (>75 ani) în tratament cu dabigatran 
    • La fiecare 3 luni pentru BRC std IV (CrCl ≤30 ml/min) în tratament cu apixaban
    • Oricând apare suspiciunea de degradare a funcţiei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare, infecţii, insuficienţă cardiacă şi în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente)1, 4, 10, 11.
Modificarea dozelor NACO în functie de ClCr și de indicația terapeutică  la pacienții cu BRC ușoară sau moderată sunt descrise în articolul „Indicaţiile anticoagulantelor orale noi“.
 

Tabel 2. NACO în disfuncţia renală (după 1)

 

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Proporția excretată renal din doza absorbită

80%

27%

35%

Contraindicaţii

ClCr <30 ml/min

ClCr <15 ml/min

ClCr <15 ml/min

Fără modificarea dozei  

ClCr ≥50 ml/min

Cr<1.5 mg/dl

ClCr ≥50 ml/min

Interacţiuni medicamentoase ale NACO

Înainte de prescrierea unui NACO, trebuie ținut cont de farmacokinetică şi de comorbidităţi, pentru evitarea interacţiunilor medicamentoase cu efecte nedorite (Tabel 3). 
În plus, nu trebuie uitate interacţiunile cu alimentaţia: deoarece ingestia de alimente influenţează absorbţia şi biodisponibilitatea rivaroxabanului (concentraţie plasmatică crescută cu 39%), rivaroxaban (în doza de 15 şi 20 mg) trebuie întotdeauna administrat în timpul mesei. Celelalte NACO şi rivaroxaban de 10 mg nu interacţionează cu alimentaţia şi, de aceea, pot fi administrate cu sau fără alimente1, 4.
Tabelul 3. Efectele interacţiunilor medicamentoase asupra concentraţiilor plasmatice de NACO („area under the curve“ AUC), şi recomandarea consecutivă de dozare în funcție de mecanismul de metabolizare [modificat după1]
  Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Mecanismul interacțiunii
Atorvastatin +18% D.I. - Competiţie la nivelul gp-P şi inhibare CYP3A4
Claritromicină, Eritromicină +15% - 20% *** D.I. +30% - 54%  ***
Verapamil +12% - 180% Adm. simultană ** D.I. Precauţie la ClCr 15–50 ml/min Competiţie la nivelul gp-P şi inhibare slabă CYP3A4
Diltiazem - +40% *** Precauţie la ClCr 15–50 ml/min
Digoxin - D.I. - Competiţie la nivelul gp-P
Chinidină +50%  *** D.I. +50%  ***
Amiodaronă +12% - 60%  *** D.I.  Precauţie la ClCr 15–50 ml/min
Ciclosporină, Tacrolimus D.I. * D.I. +50%  ***
Dronedaronă +70% - 100% * D.I. D.I. * Competiţie la nivelul gp-P şi inhibare CYP3A4
Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol + 140% - 150%  * +100% Până la +160% * Competiţie la nivelul gp-P şi PRCM; inhibare CYP3A4
Fluconazol D.I D.I. +42% sistemică  *** Inhibare CYP3A4 moderată
Inhibitorii proteazei HIV (ex. ritonavir) D.I. * Creștere importantă * Până la +153% * Competiţie/inducţie la nivelul gp-P şi PRCM; inhihbare CYP3A4
Rifampicină,  Fenitoină, Carbamazepină, Fenobarbital, Sunătoare -66% * -54% * Până la -50%  *** Inductori gp-P/ PRCM şi CYP3A4/CYP2J2
Antiacide (blocanţi H2, IPP, hidroxid de Al şi Mg) -12% - 30% D.I. - Absorbţie gastro-intestinală
 
PRCM-proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar, AINS – antiinflamatoare nesteroidiene, gp-P – glicoproteina P, DI – date insuficiente, adm. – administrare.
• – contraindicat/nerecomandat
•• – se va reduce doza (de exemplu, în fibrilaţia atrială de la 150 mg bid la 110 mg bid pentru dabigatran; de la 20 mg to 15 mg qd pentru rivaroxaban; şi de la 5 mg bid la 2.5 mg bid pentru apixaban)
••• – se va lua în considerare reducerea dozei dacă sunt prezente un alt factor „galben“ sau  alte situații cu risc crescut de sângerare: vârsta ≥75 ani; greutate ≤60 kg; alte asocieri medicamentoase decât cele din tabel (antigregante; AINS; corticoterapia sistemică; alte anticoagulante); hemoragie gastro-intestinală activă sau în istoric; intervenţii chirurgicale recente la nivelul unor organe „critice“ (ochi, creier); trombocitopenie (de ex. secundară chimioterapiei); scor HAS-BLED ≥3

 

Bibliografie: 
  1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal. 2013 Apr 26;34(27):2094–106.
  2. Van Ryn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of Point-of-care INR Results in Patients Treated with Dabigatran. The American Journal of Medicine. 2012 Apr;125(4):417–20.
  3. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes. Journal of the American College of Cardiology. 2012 Apr;59(16):1413–25.
  4. Xarelto, INN-rivaroxaban - WC500057108.pdf . Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-Product_Infor...
  5. Fox KAA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, Van de Werf F, et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ. 2006 Nov 25;333(7578):1091–1091.
  6. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010 Sep 28;12(10):1360–420,
  7. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW et al.; WOEST study investigators, Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial, Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15
  8. Olesen JB, Lip GYH, Kamper A-L, et al. Stroke and Bleeding in Atrial Fibrillation with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2012 Aug 16;367(7):625–35. 9. 
  9. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal. 2012 Aug 24;33(21):2719–47.
  10. Pradaxa, INN-Dabigatran etexilate - WC500041059.pdf [Internet]. [cited 2014 Mar 20]. Available from:  http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Info...
  11. Eliquis, INN-apixaban - WC500107728.pdf [Internet]. [cited 2014 Mar 20]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Info...
  12. Hansten, PD, Horn JR. Xarelto prescribing information. Health Canada.
Autori

Dr. Mădălina Iancu

Spitalul Clinic de Urgenţă „Prof. Dr. Agrippa Ionescu“ Bucureşti

Dr. Gabriela Badea

Spitalul Clinic de Urgenţă „Prof. Dr. Agrippa Ionescu“ Bucureşti