Terapia de resincronizare cardiacă – aspecte clasice și perspective noi

Insuficiența cardiacă cronică (ICC) reprezintă stadiul final și de cele mai multe ori ireversibil al multor boli cardiace, peste 2% din populația adultă fiind afectată, majoritatea având vârsta peste 70 ani şi disfuncție ventriculară stângă (DVS, FEVS <50 %) (1). ICC este o condiție cu deteriorare progresivă, cu impact major asupra morbi-mortalității cardiovasculare și a calițății vieții, cu costuri mari pentru societate. În ultimele două decade soluțiile terapeutice care au demonstrat reducerea morbi-mortalității pe termen mediu și lung au fost acelea care au fost asociate cu încetinirea/oprirea procesului de remodelare cardiacă sau chiar cu revers remodelare.

Asincronismul intraventricular este un factor de prognostic independent pentru evenimente cardiovasculare adverse, indiferent de valoarea FEVS și respectiv de durata QRS. BRS este asociat cu o creștere a numărului de morți cardiace subite și a mortalității de toate cauzele la un an aşa cum se arată şi în figura 1. Riscul cardiovascular este crescut de 3-4 ori atunci când BRS se asociază cu BCI (2,3).

Conform registrului EuroHeart Failure, 36% dintre pacienții cu FEVS cuantificată au avut FEVS < 35%, și dintre aceștia 41% durata QRS > 120 ms; 7% au avut BRD, 34% au avut BRS sau alte tulburări de conducere intraventriculară și 17% durata QRS>150 ms (1). Actualele ghiduri ESC estimează că până la 10% din pacienții cu ICC prin DVS au indicație pentru terapie de resincronizare cardiacă (TRC), adică cca 400 pacienți la o populație de un milion pe an ar fi potriviți pentru TRC, sau până la 400.000 pacienți pe an în țările europene.

Figura 1. Influența asincronismului ventricular asupra ratei de supraviețuire în context de ICC

Figura 2*) – Relaţia schematică între consecinţele variate ale activării asincrone ale ventriculilor rezultată din stimularea ventriculară sau tulburările de conducere, şi deteriorarea funcţiei de pompă de-a lungul timpului. BRS, bloc de ramură stângă, RM, regurgitare mitrală
*) Tradus şi adaptat din Cardiac Resynchronization Therapy Second Edition,
Editată de Cheuk – Man Yu, David L. Hayes, Angelo Auricchio


Figura 3 – Probabilitatea cumulativă de evenimente legate de insuficienţa cardiacă sau deces funcţie de tratament (CRT-D vs doar ICD) la pacienţii cu bloc de ramură stângă (BRS), non BRS, bloc de ramură dreaptă (BRD), tulburare de conducere intraventriculară la pacienţii dun studiul MADIT-CRT

Fiziopatologia dissincronopatiei

Asincronismul cardiac este complex și multifațetat. Tulburările de conducere ale impulsului electric la pacienții cu insuficiență cardiacă avansată pot implica întreg sistemul specializat de conducere de la nodul sinusal pînă la fibrele Purkinje. Astfel, simpla prezență a BRS are drept consecință prezența asincronismului la 3 nivele: intraventricular, interventricular și atrioventricular (Figura 2). Fiecare dintre acestea poate fi evaluat ecocardiografic după cum este explicat mai jos în figura 4.

La pacienții cu BRS si ICC, timpul de activare endocardică al VS este prelungit deoarece peretele postero-lateral al VS este activat cu întârziere. Explicaţia clasică este aceea că BRS este complet şi VS este activat lent prin septul interventricular dinspre versantul său drept prin depolarizarea fibrelor musculare de lucru şi şuntarea retelei Purkinje a VS. Date mai noi demonstrează că la pacienţii cu ICC prin DVS, BRS este incomplet la 8-9 din 10 cazuri, iar activarea versantului stâng al SIV se face (cu viteză normală sau cu întârziere) pe calea fasciculului median al RS, întârzierea de conducere datorându-se suferinţei sistemului fasciculelor antero-superior şi postero-inferior şi/sau ale reţelei Purkinje subiacente acestora.

Asincronismul de contracție (și indirect de relaxare) între porțiunea septală și peretele liber al VS duce la o scădere a performanței sistolice a VS, cele 2 zone amortizându-și consecutiv una alteia creşterea de presiune intraventriculară realizată. Contracţia tardivă în segmentele bazale posterolaterale ale VS, prin întârzierea consecutivă în relaxare (uneori cu mult după deschiderea valvei mitrale), diminuează semnificativ timpul de umplere, presiunea diastolică a VS putând uneori să o depășească pe cea atrială generând regurgitare mitrală diastolică. Perfomanța sistolică a VS este afectată și de pierderea mecanismului Frank Starling consecutivă scăderii presarcinii ventriculare. În plus activarea asincronă a VS se poate asocia cu alterarea coordonării celor 2 mușchi papilari și poate induce sau agrava insuficienţă mitrală. Solicitarea inegală a pereților VS produce alterări ale perfuziei miocardice și induce remodelare ventriculară, cu atrofia SIV (care uneori devine atât de subțire încât nu mai poate fi diferențiat ecocardiografic de o cicatrice) şi hipertrofia peretelui liber al VS (mai ales în segmentele bazale).

A. – Cuantificarea asincronismului atrioventricular prin calcularea raportului între timpul de umplere ventricular (TE) şi durata ciclului cardiac (RR), aici cu valoare de 30%;  B. – Cuantificarea asincronismului interventricular prin calcularea intervalului mecanic interventricular (IMIV = 192 ms – 134 ms = 58 ms) ca diferenţa între timpul de preejecţie aortic (TPEA=între debut QRS şi clickul de deschidere aortic; B) şi timpul de preejecţie pulmonar (TPEP între debut QRS şi clickul de deschidere pulmonar;
C. – Cuantificarea asincronismului interventricular prin calcularea intervalului mecanic interventricular (IMIV = 192 ms – 134 ms = 58 ms) ca diferenţa între timpul de preejecţie aortic (TPEA=între debut QRS şi clickul de deschidere aortic; B) şi timpul de preejecţie pulmonar (TPEP între debut QRS şi clickul de deschidere pulmonar; D. – Fereastră PSAX la nivelul muşchilor papilari - relaxarea anormală multifazică septului interventricular (vârful săgeţilor galbene); 
E. – Fereastră PSAX la nivelul muşchilor papilari – determinarea indicelui Pizalis prin măsurarea timpului de la vârful contractiei peretelui anteroseptal§) (linia roşie) la vârful contracţiei peretelui posterolateral (linia galbenă), aici cu valoarea de 350 ms;

§) Primul vârf al contracției peretelui anteroseptal este aici unul activ, lucru confirmat si de situarea sa dupa debutul complexului QRS, la un pacient cu BRS incomplet

F – Fereastră A4C mod M anatomic plasat la nivelul segmentelor bazale ale VS cu intersectarea cuspelor mitrale – se constată mişcarea cuspelor mitrale (săgeata roşie) şi contracţia tardivă a peretelui postero-lateral al VS (săgeata galbenă), după deschiderea valvei mitrale.

Importanța aspectului ECG

Corelația duratei complexului QRS și pattern-ul morfologic al acestuia (BRS vs BRD respectiv TCIV) cu gradul de asincronsim intraventricular evaluat ecocardiografic este foarte controversat. Totuși aspectul ECG de BRS este un factor predictiv independent pentru mortalitatea și morbiditatea cardiovasculare (8,9). Studii multicentrice au demonstrat că aspectul de BRS tipic vs. BRD/TCIV este asociat cu un răspuns net superior la TRC și consecutiv cu o supraviețuire superioară (10).

Rolul ecocardiografiei

Deși ecocardiografia nu este încă acceptată ca un criteriu de selecție a candidaților la TRC decât în screeningul inițial (estimarea FEVS) și în monitorizarea răspunsului la tratament, totuși ea poate ajuta și la dovedirea și/sau cuantificarea prezenței și/sau tipului de asincronism intracardiac chiar și prin tehnici standard nu foarte sofisticate. Acestea pot fi documentate ecocardiografic astfel:

Asincronismul intraventricular:

  • relaxarea anormală multifazică a septului interventricular;
  • prelungirea timpului între vârful contracţiei sistolice a peretelui anteroseptal şi cel al peretelui posterolateral (Septal to Posterior Wall Motion Delay, SPWMD Pizalis) la cel puţin 130 ms (Figura 4 - E);
  • balansul sistolic (rocking, shuttle) al apexului VS vizualizabil din fereastra A4C ;
  • contracţia postsistolică segmentală a bazei peretelui posterolateral (Figura 4 – E), după închiderea valvei aortice (la peste 60 ms) sau chiar concomitent/după deschiderea valvei mitrale

Asincronism interventricular: di­­fe­renţa între timpul de preejecţie aortic şi cel pulmonar de cel puţin 40 ms (Figura 4.B,C).

Asincronism atrioventricular (pe baza fluxului Doppler transmitral, doar în ritm sinusal): scurtarea umplerii diastolice prin întârzierea umplerii rapide (unda E se suprapune in diferite grade cu unda A) asociată cu prelungirea intervalului dintre umplerea atrială şi activarea ventriculară (mai evidentă în special la cei 10% din pacienți ce asociază pe ECG și interval PR prelungit), evidențiată prin reducerea raportului durata umplerii ventriculare / durata ciclului cardiac sub 40% (Figura 4.A).

Suplimentar ecocardiografia standard poate evidenția prezența și mecanismul regurgitării mitrale și poate contribui la optimizarea programării dispozitivului, în particular optimizarea intervalelor atrioventricular şi interventricular. Noile tehnici ecocardiografice (Imagistica prin Doppler tisular spectral – IDT, IDT – color, post procesarea IDT color precum strain, strain rate, tracking tisular, deplasare şi imagistica de sincronizare tisulară) permit o evaluare mai cuprinzătoare şi cantitativă a funcţiei cardiace globale şi regionale, în particular a dissincronismului sistolic.

Alte tehnici non-ecocardiografice sunt de interes în evaluarea pacienţilor cu asincronism cardiac printre care tehnicile de imagistică nucleară, imagistica de rezonanţă magnetică şi tehnicile de tomografie computerizată. Acestea tehnici, cu excepţia TC, permit evaluarea asincronismului cardiac, dar aduc şi informaţii suplimentare legate de perfuzia și/sau metabolismul cardiac global și regional, de localizarea şi dimensiunea cicatricii miocardice şi a miocardului viabil, în special în regiunea de maximă întârziere, cea în care este de dorit plasarea sondei de stimulare VS.

Terapia de resincronizare cardiacă

Conceptual, resincronizarea are loc atunci când 2 fronturi de undă de activare, cu origine la nivelul SIV (depolarizare intrinsecă sau prin stimulare de la nivelul sondei de VD) si respectiv la baza peretelui lateral al VS (prin stimulare de la nivelul sondei de VS, plasată în tributarele ventriculare ale sinusului coronar), reușesc să normalizeze secvența și durata activării endocardice a VS. Mai multe trialuri (inițial mici și cu urmărire de scurtă durată, ulterior mari, randomizate, multicentrice și cu urmărire de lungă durată) au dovedit efectele benefice ale TRC la pacienții cu ICC prin DVS care au asociat și BRS: ameliorarea capacității funcționale, reducerea spitalizărilor, ameliorarea marcată a supraviețuirii în condiții de cost-eficiență. TRC induce la o proporție de peste 50% din pacienți revers remodelare semnificativă.

Efectele benefice ale TRC pot fi atenuate de o serie de comorbidităţi, dintre acestea cel mai frecvent coexistenţa bolii cardiace ischemice şi a fibrilaţiei atriale. Pacienţii cu fibrilaţie atrială asociază mult mai multe comorbidităţi decât cei în ritm sinusal, fibrilaţia atrială fiind la aceştia expresia unui grad de ICC mai avansat. În plus la pacienţii fibrilaţie atrială și AV insuficent controlată farmacologic, ­procentul de stimulare biventriculară este adesea suboptimal (<95%), ei asociind suplimentar un anumit grad de tahicardiomiopatie. Pentru acești pacienţi există 2 soluții pentru obținerea unui procent de stimulare de 100%: ablaţia de nod A-V (tehnic facilă) sau ablația de fibrilație atrială (conceptual cea mai corectă dar dificil de realizat eficient la această categorie de pacienți la care AS este extrem de dilatat. Şi din acest motiv, răspunsul acestor pacienţi la TRC este întârziat şi modest (12,13).

Indicaţii ale terapiei de resincronizare cardiac la pacienţii în ritm sinusal
Recomandări Clasaa Nivelulb
1. BRS cu durata QRS >150 ms. TRC este recomandată la pacienţii cu IC cronică şi FEVS ≤35% care rămân în clasă funcţională NYHA II, III şi IV ambulatorie în ciuda tratamentului medical adecvat.c I A
2. BRS şi durata QRS 120-150 ms. TRC este recomandată la pacienţii cu IC cronică şi FEVS ≤35% care rămân în clasă funcţională NYHA II, III şi IV ambulatorie în ciuda tratamentului medical adecvat.c I B
3. Non-BRS şi durata QRS >150 msec. TRC ar trebui luată în considerare la pacienţii cu IC cronică şi FEVS ≤35% care rămân în clasă funcţională NYHA II, III şi IV ambulatorie în ciuda tratamentului medical adecvat.c IIa B
4. Non-BRS şi durata QRS 120-150 ms. TRC poate fi luată în calcul la pacienţii cu IC cronică şi FEVS ≤35% care rămân în clasă funcţională NYHA II, III şi IV ambulatorie în ciuda tratamentului medical adecvat.c IIb B
5. TRC nu este recomandată la pacienţii cu IC cronică şi durata QRS <120 ms. III B

 

Indicaţii ale terapiei de resincronizare cardiac la pacienţii în fibrilaţie atrială permanentă
Recomandări Clasaa Nivelulb
1. Pacienţi cu IC, QRS larg şi FEVS scăzută
1a) Ar trebui considerat la pacienţii cu IC, durata QRS intrinsec >120 msec şi FEVS ≤35% care rămân în clasă funcţională NYHA III şi IV ambulatorie în ciuda tratamentului medical adecvat, cu dovada că procentul de stimulare biventriculară cât mai aproapre de 100 % poate fi atins
1b) Ablaţia de nod atrioventricular ar trebui adăugată în cazul în care stimularea biventriculară este incompletă. 
IIa B
2. Pacienţii cu frecvenţă cardiacă necontrolată care sunt candidate pentru ablaţie de nod atrioventricular. TRC ar trebui considerată la pacienţii cu FEVS redusă,care sunt candidaţi pentru ablaţie de NAV pentru controlul frecvenţei IIa B

 

Factori în favoarea TRC-D Factori în favoarea TRC-P
Speranţa de viaţă >1 an Insuficienţă cardiacă avansată
Insuficienţă cardiacă stabilă, NYHA II Insuficienţă renală severă sau dializă
Boală cardiacă ischemică Alte comorbidităţi majore
(scor MADIT scăzut sau intermediar) Debilitate
Lipsa comorbidităţilor Caşexie

Indicații pentru implantul dispozitivelor de resincronizare cardiacă

Ghidul de pacing și TRC al ESC/EHRA din 2013 defineşte clar categoriile de pacienţi eligibili pentru implant de TRC, precum şi modalitatea adecvată de cardiostimulare pentru fiecare subcategorie.

Factorii care influenţează răspunsul la terapia de resincronizare cardiacă

Gradul de răspuns la terapia de resincronizare cardiacă este influenţat de următorii factori (13,14). :

  • Morfologia şi durata QRS: răspuns net superior (clinic şi revers remodelare) la pacienţii cu morfologie de tip BRS şi durată ≥ 150 ms 
  • Sexul: răspuns mai bun la femei vs bărbaţi
  • Etiologia cardiopatiei dilatative: CMD non-ischemic fiind asociat cu un răspuns net superior şi revers remodelare mai bună
  •  

TRC-D vs TRC-P ?

Deşi superior TRC-P în privinţa reducerii mortalităţii, totuşi implantul de TRC-D este grefat de un cost net mai mare şi de o rată mai mare a complicaţilor, acestea fiind legate şi de experienţa şi volumul de implanturi al fiecărui centru.

Bibliografie: 
  1. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy, European Heart Journal (2013) 34, 2281–2329.
  2. Kass A.D , Cardiac Resynchronization Therapy, J Cardiovasc Electrophysiol. 2005 Sep;16 Suppl 1:S35-41
  3. Grines CL, Bashore TM, Boudoulas H, Olson S, Shafer P, Wooley CF Functional abnormalities in isolated left bundle branch block. The effect of interventricular asynchrony, Circulation, Circulation. 1989 Apr;79(4):845-53
  4. Vernooy K1, Verbeek XA, Peschar M, Crijns HJ, Arts T, Cornelussen RN, Prinzen FW., Left bundle branch block induces ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion, Eur Heart J. 2005 Jan;26(1):91-8.
  5. van Oosterhout MF1, Prinzen FW, Arts T, Schreuder JJ, Vanagt WY, Cleutjens JP, Reneman RS., Asynchronous electrical activation induces asymmetrical hypertrophy of the left ventricular wall, Circulation. 1998 Aug 11;98(6)
  6. Prinzen FW1, Cheriex EC, Delhaas T, van Oosterhout MF, Arts T, Wellens HJ, Reneman RS., Asymmetric thickness of the left ventricular wall resulting from asynchronous electric activation: a study in dogs with ventricular pacing and in patients with left bundle branch block, Am Heart J. 1995 Nov;130(5)
  7. Lee MA1, Dae MW, Langberg JJ, Griffin JC, Chin MC, Finkbeiner WE, O’Connell JW, Botvinick E, Scheinman MM, Rosenqvist M., Effects of long-term right ventricular apical pacing on left ventricular perfusion, innervation, function and histology, J Am Coll Cardiol. 1994 Jul;24(1)
  8. Schneider JF, Thomas HE Jr, Kreger BE, McNamara PM, Kannel WB, Newly acquired left bundle-branch block: the Framingham study, Ann Intern Med. 1979 Mar;90(3)
  9. Casiglia E1, Spolaore P, Ginocchio G, Marchioro M, Mazza A, di Menza G, Maniati G, Daskalakis C, Colangeli G, Ambrosio GB., Mortality in relation to Minnesota code items in elderly subjects. Sex-related differences in a cardiovascular study in the elderly, Jpn Heart J. 1993 Sep;34(5)
  10. Zareba W1, Klein H, Cygankiewicz I, Hall WJ, McNitt S, Brown M, Cannom D, Daubert JP, Eldar M, Gold MR, Goldberger JJ, Goldenberg I, Lichstein E, Pitschner H, Rashtian M, Solomon S, Viskin S, Wang P, Moss AJEffectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT), Circulation. 2011 Mar 15;123(10):1061-72
  11. Auricchio A1, Stellbrink C, Sack S, Block M, Vogt J, Bakker P, Huth C, Schöndube F, Wolfhard U, Böcker D, Krahnefeld O, Kirkels H; Pacing Therapies inCongestive Heart Failure (PATH-CHF) Study Group., Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heartfailure and ventricular conduction delay, J Am Coll Cardiol. 2002 Jun 19;39(12):2026-33
  12. Upadhyay GA, Choudhry NK, Auricchio A, Ruskin J, Singh JP. Cardiac resynchroni-zation in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of prospective cohortstudies.J Am Coll Cardiol2008;52:1239 – 1246
  13. . Arshad A, Moss AJ, Foster E, Padeletti L, Barsheshet A, Goldenberg I,Greenberg H, Hall WJ, McNitt S, Zareba W, Solomon S, Steinberg JS,MADIT-CRT Executive Committee. Cardiac resynchronization therapy is more effective in women than in men: the MADIT-CRT (Multicenter AutomaticDefibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy) trial.J Am Coll Cardiol 2011;57:813–820.
  14. Barsheshet A, Goldenberg I, Moss AJ, Eldar M, Huang DT, McNitt S, Klein HU,Hall WJ, Brown MW, Goldberger JJ, Goldstein RE, Schuger C, Zareba W,Daubert JP. Response to preventive cardiac resynchronization therapy in patientswith ischaemic and nonischaemic cardiomyopathy in MADIT-CRT. Eur Heart J2011;32:1622–1630
  15. Wilton SB, Leung AA, Ghali WA, Faris P, Exner DV. Outcomes of cardiac resyn-chronization therapy in patients with versus those without atrial fibrillation: a sys-tematic review and meta-analysis.Heart Rhythm2011;8:1088 – 1094
Autori

Dr. Elena Ene

Spitalul Clinic de Urgență Floreasca

Dr. Radu Gabriel Vătășescu

Spitalul Clinic de Urgență Floreasca