Terapii noi în insuficiența cardiacă

Încorporarea rezultatelor unor studii noi privind terapii care impun schimbarea recomandărilor  preexistente sau adăugarea de  noi indicații  este un element critic pentru ca ghidurile să reflecte cunoștințele medicale curente, toate opțiunile terapeutice existente și, până la urmă, tratamentul medical optim1.

La 4 ani de la lansarea ultimului ghid de insuficiență cardiacă (IC)2, Societatea Europeană de Cardiologie pune la dispoziția practicienilor, în 2016, un nou ghid3, menit să facă legătura dintre cele mai noi descoperiri în domeniu, rezultatele studiilor clinice și practica clinică. În paralel,  American Heart Association a elaborat un „update“ privind terapia farmacologică în IC4, ambele comitete (european și american) ajungând la concluzii similare și elaborând recomandări foarte asemănătoare de tratament.

Tratamentul insuficienței cardiace (IC)  include măsuri non-farmacologice, farmacologice și strategii invazive menite a ameliora substratul și manifestările IC.

Măsurile non-farmacologice includ restricția de sodiu și de lichide, adaptarea activității fizice și a greutății corporale.

Terapiile invazive cuprind tratamente electrofiziologice – resincronizarea cardiacă, implantarea de pacemakere și de debrilatoare; proceduri de revascularizare miocardică intervențională sau chirurgicală; reparare sau înlocuire valvulară.

Când IC ajunge în stadiul terminal, în ciuda terapiei medicamentoase  maximale, când prognosticul este sever și nu există altă alternativă terapeutică, pacienții au indicație de transplant cardiac. În așteptarea transplantului, pacienții ar trebui să beneficieze de inimi artificiale sau de dispozitive de asistare ventriculară, acestea din urmă putând fi utilizate chiar ca terapie permanentă3,1. Din păcate, pentru pacienții din țara noastră, transplantul cardiac și implantarea de dispozitive de asistare ventriculară sunt, în continuare, mai degraba exceptionale.

În pofida progreselor marcate ale terapiilor medicale, intervenționale și chirurgicale, IC este acompaniată de un pronostic nefavorabil. Mortalitatea după externarea pacienților cu IC este de 10,4 % la o lună, 22% la un an și 42,3% la 5 ani. Fiecare reinternare crește rata mortalități cu încă 20-22%5.

În contextul acestor date de pronostic, este necesară cunoașterea și utilizarea tuturor „armelor“ terapeutice dovedite și disponibile actual în IC, întrucât beneficiile aduse de fiecare în parte sunt complementare și foarte importante.
Obiectivele tratamentului la paci­enții cu IC sunt ameliorarea statusului clinic, a capacității funcționale și a calității vieții, prevenirea spitalizărilor repetate și, implicit, reducerea mortalității3.

Principalele schimbări aduse de noul ghid european în privința tratamentului insuficienței cardiace sunt reprezentate de:

  1. Recomandări pentru prevenția sau întârzierea apariției IC la pacienții cu factori de risc sau privind prevenția morții subite (la IC asimptomatică), cu dovezi privind beneficiile pe IC ale unui nou andiabetic  oral (empaglifozină)
  2. Apariția indicației pentru utilizarea unui nou compus: valsartan/ sacubitril, primul din clasa de inhibitori ai receptorilor angiotensinei și neprilizinei  
  3. Indicații ușor augmentate (față de ghidul anterior)  ale ivabradinei și ale combinației hidraazină-ISDN în situații specifice
  4. Dovezile (sau lipsa acestora)  privind beneficile  tratamentelor în IC cu fracție de ejecție păstrată sau medie (IC-FEp, respectiv IC-FEm)
  5. Indicații ușor modificate ale terapiei de resincronizare cardiacă, mai ales pentru  pacienții în fibrilație atrială
  6. Non-indicațiile sau contra­in­di­cațiile  provenite din studiile recent efectuate în IC, așteptate, dar „negative“
  7. Indicații mai clare privind tratamentul comorbidităților; la această categorie, unele terapii, chiar medicamentoase,  nu sunt noi sau nou-recomandate, dar  „par noi“ și au fost reluate în această sinteză prin prisma subutilizării  în practică (mai ales terapia de protecție oncologică) din cauză indisponibilității și/ sau a costurilor ridicate.

Ghidul actual de insuficiență cardiacă accentuează ideea de tratament profilactic și precizează clar recomandările  pentru prevenția sau întârzierea apariției insuficienței cardiace la pacienții cu factori de risc sau privind prevenția morții subite la pacienții cu IC asimptomatică3 (tabel 1).

 

Tabel 1. Recomandări privind prevenirea sau întârzierea apariției IC sau pentru prevenție primară la pacienții asimptomatici 3
Recomandarea Clasa
Tratamentul hipertensiunii arteriale  I
Tratamentul cu statine pentru pacienții la risc înalt pentru boala coronariană ischemică I
Oprirea fumatului și reducerea consumului de alcool I
Tratamentul obezității și a tulburărilor metabolismului glucidic IIa
Empaglifozina ar trebui utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip II   IIa
IEC la pacienții cu disfuncție sistolică VS asimptomatică, cu sau fără istoric de infarct miocardic I
IEC la pacienții cu boală coronariană ischemică stabilă IIa
Beta-blocante la pacienții cu disfuncție sistolică VS asimptomatică și istoric de infarct miocardic I

Defibrilator implantabil la pacienții cu:

  • disfuncție sistolică VS asimptomatică (FEVS ≤ 30%) ischemică, la mai mult de 40 zile după un infarct miocardic acut
  • cardiomiopatie dilatativă non-ischemică (FEVS ≤ 30%), care primește terapie medicală maximală
I

 

Sunt recomandări, în mare parte, cunoscute anterior, dar si noutăți absolute, cum ar fi Empaglifozina la pacienții cu diabet zaharat.

Empaglifozina, un antidiabetic oral care acționează ca  inhibitor al cotransportorului 2 sodiu-glucoză, a fost impusă de rezultatele recente ale studiului EMPA-REG OUTCOME6, care a examinat efectele empaglifozinei  în doza de 10 mg sau 25 mg/zi, comparativ cu placebo, pe mortalitatea și morbiditatea cardiovasculară la 7020 pacienți cu diabet zaharat tip 2 cu risc înalt pentru evenimente cardio-vasculare, care primeau deja terapia standard. Durata medie de tratament a fost 2,6 ani. Comparativ cu placebo, pacienții tratați cu empaglifozină au avut o rată semnificativă mai mică a decesului de cauză cardiovasculară (0,49% față de 0,82%), a mortalității generale (0,57% față de 0,82%) și a spitalizării pentru insuficiență cardiacă (0,5 față de 0,85%). Riscul de infarct miocardic și de stroke non-fatale au fost mai mici în grupul cu empaglifozină față de placebo, dar pentru aceste subgrupuri, diferențele nu au fost semnificative statistic.  Principalele reacții adverse ale empaglifozinei au fost in­fec­țiile genitale, dar proporția de pa­cienți care au întrerupt tratamentul a fost similar în grupul cu empaglifozină față de placebo.

Tabel 2. Tratamente farmacologice potențial indicate la toți pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă simptomatică (clasă funcțională NYHA II-IV)3, pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC şi a riscului de deces prematur
Recomandări Clasa Nivel de evidență
Un IEC este recomandat, adăugat unui beta-blocant, la toţi pacienţii cu FE≤40%  I A
Un beta-blocant este recomandat, adăugat unui IECA (sau BRA dacă IECA nu este tolerat), la toţi pacienţii cu FE≤40%  I A
Un AMR este recomandat la toţi pacienţii cu simptome persistente (clasă NYHA II-IV) şi FE≤35%, în ciuda tratamentului cu un IECA (sau un BRA dacă IECA nu este tolerat) şi un beta-blocant I A

Rezultatele acestui studiu sunt foarte importante, întrucât diabetici reprezintă o proporție extrem de mare a pacienților cu risc sau chiar cu criterii de IC, iar pacienții studiului aveau in mai mult de 99% din cazuri boală cardiovasculară diagnosticată, factori de risc cardiovascular  și tratament cardiovascular adecvat.

Mai mult decât atât, reducerea mortalității generale și cardiovasculare a apărut precoce pe parcursul studiului și s-a menținut pe tot parcursul acestuia.
În absența studiilor suplimentare, efectul empaglifozinei nu poate fi considerat un efect de clasă.
Insuficiența cardiacă cu FE scăzută (IC-FEs )
IC - FEs (<40%) este forma cea mai severă de IC, asociată cu o mortalitate de 50% la 5 ani7.

Antagoniștii neuro-hormonali: inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IEC),  antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi (ARM) și beta-blocantele au dovezi privind creșterea supraveițuirii la pacienții cu IC- FEs și, implicit, sunt recomandați la toți pacienții cu IC și FE<40% (tabel 2), alături de care, ghidul actual aduce recomandări noi pe categorii de pacienți (tabel 3).

Tabel 3. Alte tratamente farmacologice indicate la anumiți pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă simptomatică (clasă funcțională NYHA II-IV)3
Recomandarea Clasa Nivel de evidență
Diuretice
Diureticele sunt recomandate pentru ameliorarea simptomelor și a capacității funcționale la pacienții cu semne și/sau simptome de congestie I B
Diureticele ar trebui luate în considerare pentru reducerea riscului de spitalizare din cauza IC la pacienții cu semne și/sau simptome de congestie IIa B
Inhibitorul neprilizinei și a receptorilor de angiotensină
Sacubitril/valsartan este recomandat pentru a înlocui IEC pentru o reducere suplimentară a riscului de spitalizare și de deces la pacienții ambulatori cu IC FEs care rămân simptomatici în pofida tratamentului optimal cu IEC, beta-blocant și BRA I B
Inhibitorul canalelor If
Ivabradina ar trebui luată în considerare pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și a mortalității cardiovasculare (NOU)   la pacienţii simptomatici, în ritm sinusal cu FEVS ≤35% și  o AV de repaus care rămîne ≥70 bpm   în ciuda tratamentului cu doza dovedită eficientă de beta-blocant (sau doza maxim tolerată, mai mică decât aceasta), IECA (sau BRA) şi un ARM (sau BRA) IIa B
Ivabradina ar trebui luată în considerare pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și a mortalității cardiovasculare  la pacienţii simptomatici, în ritm sinusal cu FEVS ≤35% și  o AV de repaus care rămîne ≥70 bpm, care nu tolerează sau au contraindicații pentru administrarea unui beta-blocant. Pacienții ar trebui să primească, de asemenea, IEC (sau BRA) și un ARM (sau BRA) IIa C
BRA
Recomandaţi pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC şi a riscului de deces cardiovascular la pacienţii simptomatici cu intoleranţă la IECA datorită tusei(pacienţii trebuie de asemenea să primească un beta-blocant şi un ARM) I B
Pot fi luați în considerare pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC şi a riscului de deces cardiovascular la pacienţii simptomatici în ciuda tratamentului cu un beta-blocant, care nu tolerează un ARM IIb C
Hidralazina- -isosorbid dinitrat
Combinația ar trebui luată în considerare la anumiți pacienți de culoare cu FE ≤35% sau FE ≤45% și dilatare de ventricul stâng, simptomatici în clasa III-IV NYHA în pofida tratamentului cu un IEC, beta-blocant și ARM, pentru reducerea riscului de spitalizare și deces prin  IC  IIa B
Poate luată în considerare la pacienții simptomatici cu ICFEs la pacienții simptomatici care nu tolerează nici IEC, nici BRA (sau sunt contraindicați), pentru reducerea mortalității IIb B
Alte tratamente cu beneficii mai puțin certe
Digoxin
Poate fi luat in considerare la pacienții simptomatici în ritm sinusal, în pofida tratamentului cu IEC (sau  BRA), beta-blocant și ARM, pentru a reduce riscul de spitalizare (atât spitalizarea de  toate cauzele, cât și spitalizarea pentru insuficiență cardiacă).  IIb B
Acizi grași polinesaturați n-3
Un preparat n-3 PUFA poate fi luat in considerare pentru reducerea riscului de deces şi a riscului de spitalizare de cauză cardiovasculară  IIb B

Noutatea absolută este reprezentată de crearea unei noi clase de agenți terapeutici care acționează atât  pe sistemul RAA (renină-angiotensină-aldosteron), cât și pe sistemul endopeptidazelor neutre : inhibitorul receptorilor angiotensinei și neprilizinei. Primul preparat din aceasta clasă este LCZ696, o moleculă care combină fragmente de valsartan și de sacubitril (un inhibitor al neprilizinei) într-o singură substanță.

Prin inhibarea neprilizinei, este încetinită degradarea peptidelor natriuretice, a bradikininei și a alor peptide. Niveluri circulante mari de peptid natriuretic de tip A și de BNP  exercită efecte fiziologice prin legarea de receptorii petidelor natriuretice și prin augmentarea generării de GMPc, astfel accentuând diureza, natriureza , relaxarea miocardică și revers-remodelarea. Blocada selectivă a receptorilor AT1 reduce vasoconstricția, retenția de sodiu și apă, fibroza și hipertrofia miocardică 8, 3 (vezi figura 1)

Figura 1. Mecanismul de acțiune al LCZ696 (sacubitril/ valsartan). ADM=adrenomedulina; AT=angiotensina  ; BK= bradykinina; a; Subs-P, substanța P; VIP=peptid vasoactiv intestinal .Adaptat după 9

Studiul PARADIGM-HF10  reprezintă o piatră de hotar în domeniul tratamentului medicamentos al insuficienţei cardiace din ultimii  ani. Studiul a comparat combinația sacubitril/valsartan (97/103 mg  X2/zi), cu enalapril (10 mgX2/zi), la 8442 de pacienţi ambulatori cu insuficienţă cardiacă simptomatică cu fracţie de ejecţie redusă (≤40%, modificată apoi la ≤35% în timpul studiului) și nivele crescute de peptide natriuretice plasmatice (BNP/NT-proBNP).

Studiul a fost oprit prematur din cauza rezultatelor excelente obținute cu LCZ696. Astfel, obiectivul principal al studiului, reprezentat de mortalitatea cardiovasculară și spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă s-a redus cu 20%. În plus, mortalitatea totală s-a redus cu 16%, mortalitatea cardiovasculară cu 20% şi spitalizările pentru insuficienţă cardiacă cu 21%. Totodată, s-a redus progresia clinică şi biologică (măsurată prin NT-proBNP) a insuficienţei cardiace. Combinația sacubitril/valsartan a fost superioară enalaprilului în privința ameliorării simptomelor și a capacității de efort.  Nu s-au înregistrat diferențe privind incidența fibrilației atriale între cele 2 grupuri, nici în ceea ce privește deteriorarea funcției renale.

Superioritatea sacubitril/valsartan nu a fost însoțită de probleme semnificative de siguranță; astfel, mai puțini pacienți au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse în  grupul cu scaubitril/valsartan decât în grupul cu enalapril (10,7 față de12,3%); deși s-a înregistrat o  proporție mai mare a pacienților care au prezentat hipotensiune arterială simptomatică în grupul cu sacubitril/valsartan față de cel cu enalapril (18% vs 12% la pacienții cu vârsta ≥75 ani), acest lucru nu s-a însoțit de o rată mai mare de întrerupere a tratamentului; mai puțini pacienți au prezentat deteriorarea funcției renale (2,2% față de 2,6%), hiperpotasemie (0,3% față de 0,4%) sau tuse în grupul cu sacubitril/valsartan față de cel cu enalapril.

Au fost  elemente de îngrijorare privind efectele sacubitril/valsartan asupra degradării peptidului beta-amiloid din creier și, implicit, a riscului de demență3. Totuși un studiu efectuat asupra unor subiecți sănătoși a evidențiat creșterea beta-amiloid mai degrabă în formă solubilă decât în cea agregabilă, implicit fără risc de deteriorare cerebrală.11 Sunt așteptate date suplimentare în acest sens din urmărirea pe termen lung.

O proporție mai mare dintre pacienții din grupul sacubitril/valsartan au prezentat forme non-severe de  angioedem (0,4 față de 0,2%), nu și forme severe de angioedem față de cei din grupul cu enalapril. Pentru diminuarea riscului de  posibil de apariţie a angioedemului, administrarea Sacubitril/valsartan nu trebuie începută timp de 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu IEC. Este contraindicat în caz de antecedente cunoscute de angioedem.
Sacubitril/valsartan poate fi utili­zat în insuficiența renală ușoară (eGFR) 60-90 ml/min/1,73 m2) și în insuficienţa hepatică uşoară (clasa Child Pugh A), necesită reducerea dozei în insuficiența renală și hepatică moderate și este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severe, ciroză biliară sau colestază (Child Pugh clasa C).

Combinația sacubitril/valsartan a fost inclusă și în ghidul american de tratament al IC, prin intermediul update-ului publicat în 2016 privind terapia farmacologică în IC4, indicația fiind similară cu cea din ghidul european (clasa I).
Același update american include pentru prima dată și ivabradina în recomandări, cu indicație de tratament similară cu cea din ghidul european (clasa IIa).
Ivabradina este un inhibitor al canalelor If de la nivelul nodului sinusal, care s-a impus în IC ca urmare a trialului SHIFT12, care a înrolat 6588 pacienți în clas II-IV NYHA, cu AV>70/min și FE<35% și istoric de spitalizare pentru  IC în ultimle 12 luni. Ivabradina a redus rata spitalizării pentru IC, endpoint-ul primar compozit de morbi-mortalitate și a îmbunătățit funcția VS și calitatea vieții. Ca reacții adverse, cele mai frecvente raportate au fost bradicardia simptomatică (5% față de 1% la placebo) și fosfenele (3% față de 1% la placebo).

Rezultatele pozitive ale studiiilor și entuziasmul apariției unui nou medicament cu date de prognostic favorabile demonstrate în IC FEC sunt cu atât mai importante cu cât multe alte studii sau preparate nu au reușit să obțină dovezi care să le impună în tratamentul IC.

Astfel, statinele, deși reduc mortalitatea și morbiditatea la pacienții cu boală aterosclerotică, nu au efect în ameliorarea prognosticului la pacienții cu IC FEs. Totuși, terapia cu statine trebuie continuată la pacienții care asociază boală coronariană ischemică sau hipercolesterolemie3.

Tratamentul anticoagulant în IC (fără a avea o indicație specifică, cum ar fi fibrilația atrială sau trombembolismul), nu a redus morbi-mortalitatea comparativ cu placebo. Nici aspirina nu are dovezi privind beneficii suplimentare la pacienții cu IC fără boală coronariană ischemică3.

Contrar așteptărilor, inhibitorul direct al reninei (Aliskiren) nu a demonstrat beneficii privind mortalitatea sau rata reinternărilor  la pacienții spitalizați pentru insuficiență cardică în studiul ASTRONAUT și , implicit, nu a fost aprobat , ca alternativă la IEC sau BRA în tratamentul IC13.

IC cu fracție de ejecție medie (40-49%?)  sau păstrată (≥50%)

Pentru această categorie de pacienți există mult mai puține dovezi privind ameliorarea simptomelor sau a supraviețuirii față de IC-FEs.

Astfel, în privința simptomelor, numai diureticele și, inconstant BRA (numai candesartan pentru ameliorarea clasei NYHA) și IEC au dovezi favorabile, în timp ce beta-blocantele și ARM nu au dovezi clare 3.
Sunt dovezi că spitalizarea pentru IC  ar putea fi redusă  de tratamentul cu nebivolol . digoxin, spironolactonă și candesartan 3.

Privind mortalitatea, trialurile cu IEC, sartani, ARM și beta-blocante au eșuat în a demonstra reducerea mortalității. Numai la pacienții vârstnici, nebivolol a redus end­point-ul compozit de deces și spitalizare cardiovasculară3.
Tratamentul comorbidităților
Reprezintă o componentă-cheie a management-ului holistic al  pacientului cu IC.
Angina și IC se suprapun frecvent, de aceea identificarea unei terapii comune este foarte importantă. Astfel beta-blocantele și, la pacienții cu AV<70/min și  FEs, ivabradina sunt componente esențiale ale tratamentului în aceasta situație 3.
Trimetazidina a demonstrat efecte favorabile atunci când a fost adaugată tratamentului cu beta-blocante la pacineții cu IC și angină. Sunt date că ar putea îmbunătăți clasa NYHA, capacitatea de efort și clasa NYHA la pacienții cu IC-FEs 3

Alți agenți antianginoși: amlodipina, nicorandilul și nitrații s-au dovedit a fi siguri la pacienții cu IC, în timp ce pentru ranolazină nu există dovezi de siguranță; verapamil și disliazem sunt sigure la pacienții cu IC-FEp și contraindicate în FEs.
Anumite terapii antineoplazice pot produce sau agrava disfuncția sistolică și IC, cei mai cunoscuți în acest sens fiind antraciclinele, transtuzumab-ul și inhibitorii de tirozin-kinază. Dexrazoxanul, un agent intravenos,  oferă cardioprotecție împotriva efectelor cardiotoxice ale chimioterapiei cu antracicline și ar trebui utilizat mai ales în situațiile în care se utilizează doze mari din aceste preparate3.

Asocierea IC-diabet zaharat este foarte frecvent intâlnită și tratamentele trebuie să fie favorabile ambelor patologii. Astfel, metforminul este un antidiabetic sigur și eficient la pacienții cu insuficiență cardiacă, fiind astfel antidiabeticul de primă alegere la pacienții cu insuficiență cardiacă, dar este contraindicat în afectarea renală și hepatică severe, din cauza riscului de acidoză lactică. Tiazolidondionele (glitazonele) însă produc retenție de sodiu și apă și cresc riscul de agravare a insuficienței cardiace și a spitalizării și astfel ar trebui evitate la pacienții cu IC.  Date noi arată faptul că și inhibitorii dipeptidilpeptidazei-4 (DPP4, gliptinele)pot crește riscul de evenimente cardiovasculare și de agravare a IC și, de aceea, sunt contraindicate în IC.3

Deficitul de fier este des întâlnit la pacienții cu IC și este asociat cu un prognostic nefavorabil3. Administrarea intravenoasă de fier a fost studiată de două studii clinice randomizate, la pacienți cu IC și deficit de fier (definit ca feritina serică <100 μg/L sau feritina între 100 și 299 μg/L și saturația transferinei <20%) (469,470), cu sau fără anemie. Carboximaltoza ferică administrată intravenos a ameliorat, la 6 luni,  calitatea vieții și clasa NYHA în studiul FAIR-HF  și capacitatea de efort în studiul CONFIRM-HF3.
În studiul CONFIRM-HF , tratamentul intravenos cu carboximaltoza serică a redus riscul de spitalizare pentru IC la pacienții cu IC- FEs . O metaanaliza a efectelor carboximaltozei serice la pacienții cu IC- FEs a subliniat reducerea ratei spitalizarilor prin IC, ameliorarea simptomelor, a capacității funcționale și a calității vieții 14.

În acest context, tratamentului deficitului de fier la pacienții simptomatici cu  IC- FEs apare ca indicație de clară, de clasă II a, în ghidul actual, respectând datele de mai sus.

Efectele tratării deficitului de fier în IC FEp/m sunt necunoscute.

În anul 2016, toată lumea ar trebui să fie de acord că, aplicând descoperirile medicale bazate pe dovezi, IC a devenit acum o boală ce poate fi prevenită și tratată. Pentru țara noastră, în mod special, în care accesul la terapii intervenționale este încă dificil, tratamentele medicamentoase existente trebuie recomandate și utilizate maximal.

Stă în puterea noastră, să transpunem rezultatelor celor mai noi studii și descoperiri medicale (cu atât mai mult cu cât ele sunt deja incluse în ghidurile actuale) în practica de zi cu zi, în beneficiul pacienților.

Bibliografie: 
  1. Yancy, C. W. et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 128, 1810–1852 (2013).
  2. Authors/Task Force Members et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 33, 1787–1847 (2012).
  3. Ponikowski, P. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 37, 2129–2200 (2016).
  4. Yancy, C. W. et al. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol. (2016). doi:10.1016/j.jacc.2016.05.011
  5. Roger, V. L. et al. Heart Disease and Stroke Statistics--2011 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 123, e18–e209 (2011).
  6. Zinman, B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128 (2015).
  7. 7. Henes, J. & Rosenberger, P. Systolic heart failure: diagnosis and therapy. Curr. Opin. Anaesthesiol. 29, 55–60 (2016).
  8. Mangiafico, S., Costello-Boerrigter, L. C., Andersen, I. A., Cataliotti, A. & Burnett, J. C. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur. Heart J. 34, 886–893 (2013).
  9. McMurray, J. J. V. et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact. Eur. J. Heart Fail. 15, 1062–1073 (2013).
  10. McMurray, J. J. V. et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N. Engl. J. Med. 371, 993–1004 (2014).
  11. Langenickel, T. H. et al. The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects: Effect of LCZ696 on CSF Aβ concentrations in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 81, 878–890 (2016).
  12. Swedberg, K. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. The Lancet 376, 875–885 (2010).
  13. Gheorghiade, M. et al. Effect of Aliskiren on Postdischarge Mortality and Heart Failure Readmissions Among Patients Hospitalized for Heart Failure: The ASTRONAUT Randomized Trial. JAMA 309, 1125 (2013).
  14. Jankowska, E. A. et al. Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials: Intravenous iron therapy in systolic heart failure. Eur. J. Heart Fail. 18, 786–795 (2016).
Autori

Dr. Mădălina Iancu

Spitalul Clinic de Urgenţă „Prof. Dr. Agrippa Ionescu“ Bucureşti

Dr. Gabriela Badea

Spitalul Clinic de Urgenţă „Prof. Dr. Agrippa Ionescu“ Bucureşti