Tratamentul anticoagulant în sarcină – Indicații, Contraindicații și necunoscute actuale

16 Mai 2019

AUTORI

Natalia Pătrașcu1,2, Livia Florentina Trașcă1,3

 

Sarcina reprezintă un eveniment special pentru femeile de vârstă fertilă nu doar din punct de vedere psihologic ci și datorită modificărilor adaptative suferite de organismul matern pentru suportul și dezvoltarea produsului de concepție. Afecțiunile materne preexistente sau apărute în cursul sarcinii comportă din acest motiv multiple riscuri, atât pentru mamă cât și pentru făt; nu mai puțin delicate și controversate sunt și opțiunile terapeutice, mai ales în contextul datelor incomplete existente asupra efectelor agenților terapeutici asupra feților umani, rațiunile etice limitând în general studiile care includ femei gravide. Tratamentul anticoagulant prezintă un raport sensibil beneficiu/ risc în sarcină și, din acest motiv, atât cel preexistent cât și cel nou indicat necesită o atentă evaluare în echipă multidisciplinară. Ghidul Societății Europene de Cardiologie de management al bolilor cardiovasculare în sarcină, actualizat recent în 2018, aduce în acest sens multe date noi, stabilind inclusiv protocoale terapeutice sistematizate la pacientele cu diferite indicații de anticoagulare care să minimalizeze atât riscurile trombotice cât și pe cele hemoragice consecutive materne și fetale.

Modificări adaptative reologice și ale hemostazei în sarcină

La nivelul hemostazei, în sarcină cresc concentrația factorilor coagulării, a fibrinogenului și agregarea plachetară, precum și rezistența la proteina C activată, scad concentrațiile proteinei S și antitrombinei și fibrinoliza, rezultând global un status protrombotic și un risc tromboembolic crescut. Suplimentar contribuie și staza venoasă dată de compresia uterină iar în perioada peripartum traumatismul vascular din timpul nașterii. Prin urmare riscul tromboembolic crește în sarcină de 5-6 ori comparativ cu al femeilor nongravide de aceeași vârstă. Un istoric familial de tromboembolism venos crește riscul producerii trombozelor de 3-8 ori iar riscul cel mai mare îl prezintă femeile cu status trombofilic ereditar (de până la 34 de ori)1 dar și cele cu alți factori de risc: fumat, obezitate, vârsta peste 35 ani și prezența varicelor hidrostatice ale membrelor inferioare. Este de notat faptul că riscul maxim se înregistrează imediat postpartum, mai ales după cezariană și scade după 6-8 săptămâni de la naștere2,3.

Medicația anticoagulantă și sarcina: principii generale de administrare

Administrarea de medicamente în sarcină are un dublu scop al beneficiului matern și al siguranței fetale și, din acest motiv, trebuie efectuată riguros și bine documentată. Efectele medicației materne asupra produsului de concepție depind nu doar de substanța de bază ci și de dozele și calea de administrare, perioada sarcinii sau asocierile medicamentoase.

De asemenea, în actualul ghid publicat în 2018, ESC nu mai recomandă luarea deciziei de tratament pe baza vechilor categorii FDA de risc fetal ci a clasificării PLLR (Pregnancy and Lactation Labelling Rule) care oferă o scurtă descriere a informațiilor existente la animale și om. Date suplimentare pot fi obținute online pe site-urile www.ema.europa.eu/, www.accessdata.fda.gov, http://www. embryotox.de și in for marea este obligatorie înainte de administrarea oricărui agent pe toată perioada sarcinii.

Consilierea presarcină și a gravidelor cu necesar de tratament anticoagulant

Indiferent de indicația de tratament, se vor discuta obligatoriu următoarele aspecte:

  1. prognosticul pe termen lung al bolii materne, inclusiv datorită implicațiilor etice;
  2. riscul de embriotoxicitate dar și de oprire în evoluție a sarcinilor;
  3. planul de tratament medicamentos: agenți, cale de utilizare, doze, monitorizare;
  4.  riscul matern și fetal conferit de tratament;
  5. planul de monitorizare în etape a sarcinii și modalitatea de inducere a nașterii

Anticoagularea purtătoarelor de proteze valvulare

Femeile de vârstă fertilă la care este planificată o intervenție de înlocuire valvulară au 2 opțiuni: înlocuirea cu proteze valvulare mecanice (care necesită anticoagulare pe termen nelimitat) sau cu proteze-graft biologice, fără necesar de anticoagulare dar cu o degradare mai rapidă, mai ales în condiții de sarcină. Alegerea tipului de proteză trebuie discutată în cadrul unei echipe a inimii dedicată sarcinii; ulterior obținerii, managementul unei sarcini la pacientele cu proteză mecanică se va face într-un centru de expertiză cu o astfel de echipă.

Atât în consilierea prepartum cât și după obținerea sarcinii, pacientele trebuie informate complet asupra riscurilor producerii trombozei de proteză mecanică sau a evenimentelor embolice, precum și asupra riscurilor tratamentului anticoagulant. Astfel, registrul european ROPAC a arătat că la purtătoarele de proteză mecanică, șansa unei sarcini fără evenimente adverse cardiace, cu făt viu la naștere a fost de 58% comparativ cu 79% la purtătoarele de proteză biologică și 78% la gravidele cu afecțiune cardiacă neprotezate2. Informarea pre-sarcină presupune explicarea faptului că anticoagulantele orale de tip antivitamina K (AVK) reprezintă cea mai sigură opțiune din punct de vedere al riscului trombotic al protezei, deși riscurile fetale nu sunt neglijabile, dependente însă și de dozele utilizate pentru un INR terapeutic. Invers, utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică (HGMM) înseamnă un risc mai mare de tromboză a protezei și un risc inferior de afectare fetală. Continuarea AVK pe tot parcursul sarcinii poate fi făcută cu condiția necesarului unor doze scăzute și a monitorizării INR săptămânale.

Anticoagulantele orale de tipul AVK au risc teratogen major, fiind contraindicate între săptămânile 6 și 12 de sarcină și înlocuite cu HGMM în doze ajustate după greutatea corporală și nivelul măsurat de anti-factor Xa; excepție ar putea fi cazurile cu necesar redus de anticoagulare (ex.:  de ˂2 mg acenocumarol sau ˂5 mg warfarină pe zi), în care AVK pot fi continuate și în primul trimestru, cu condiția monitorizării frecvente a INR la 1-maxim 2 săptămâni. Acestea vor fi oprite și înlocuite cu heparină nefracționată (HNF) (cu monitorizare APTT) sau cu HGMM în doze ajustate după greutate și nivelul anti-Xa în săptămâna 36, fiind necesară o anticipare și planificare a nașterii care să evite producerea acesteia într-un regim de anticoagulare necontrolat, cu hemoragii consecutive. Cu circa 36 de ore înaintea inducerii travaliului sau a cezarienei, HGMM vor fi înlocuite cu HNF, continuată până la 4-6 ore anterior nașterii și repornită la 4-6 ore după naștere. Dacă riscul hemoragic nu este considerat major, trecerea de la HGMM la antivitaminele K se va face la 5-7 zile postpartum (acestea nu se excretă în lapte și sunt de aceea permise în alăptare). Orice modificare a regimului anticoagulării pe parcursul sarcinii se va face numai cu supraveghere intraspitalicească2.

Anticoagulantele directe de generație nouă sunt formal contraindicate pe parcursul sarcinii și alăptării și, oricum, sunt contraindicate la pacienții purtători de proteze mecanice.

Indicațiile de anticoagulare în cardiomiopatia peripartum

Cardiomiopatia peripartum (CMPP), cauză de insuficiență cardiacă specifică sarcinii, de etiologie plurifactorială, se caracterizează prin disfuncție sistolică ventriculară stângă, cu sau fără reversibilitate completă sau parțială, debutată în ultimul trimestru sau în primele 6 luni postpartum, diagnosticată după excluderea altor cauze alternative. Tromboprofilaxia cu HGMM și/sau anticoagulante orale se va face în toate cazurile de disfuncție severă de VS, tromboză intracardiacă, fibrilație atrială sau complicații tromboembolice, precum și în paralel cu terapia adjuvantă cu bromocriptină ce determină un status protrombotic4.

Boala tromboembolică venoasă

Modificările de coagulabilitate și staza venoasă conferă un risc crescut pentru boala tromboembolică venoasă (BTV) în sarcină, manifestările principale fiind trombozele venoase superficiale și profunde, tromboembolismul pulmonar (TEP) și tromboflebita septică pelvină. În trombofiliile ereditare și la pacientele cu istoric de boa lă tromboembolică venoasă, evaluarea riscului de eve nimente tromboembolice în sarcină trebuie efectuată cel mai târziu la începutul primului trimestru de sarcină și repetată în perioada intra- și postnatală. Pentru tromboprofilaxie, anterior concepției sau cât mai devreme după obținerea sarcinii trebuie investigați factorii de risc, cu încadrarea în grupele de risc înalt, intermediar și respectiv scăzut, în acest mod stabilindu-se și managementul de prevenție adecvat. Astfel, toate femeile cu cel puțin 4 factori de risc vor primi tratament profilactic cu HGMM pe tot parcursul sarcinii și încă 6 săptămâni postpartum, cu referire către o echipă de expertiză în tromboză, incluzând un hematolog (risc înalt). Factorii de risc pot fi sistematizați în:

  • preexistenți (istoric de BTV, trombofilie ereditară mai ales cu risc înalt, comorbidități medicale cu risc protrombotic, istoric familial de BTV neprovocată sau estrogeni-indusă, vârsta >35 ani, obezitatea, multiparitatea, fumatul etc)
  • obstetricali (sarcina multiplă, procedurile de reproducere asistată, cezariana, travaliul prelungit >24h, nașterea prematură sau de făt mort)
  • tranzitori (diferite intervenții chirurgicale)5,6.

Diagnosticul trombozei venoase profunde (TVP) se stabilește după confirmarea suspiciunii clinice la examenul ultrasonografic cu compresie al venelor membrelor inferioare, cu sensibilitate și specificitate înalte pentru TVP proximală și mai  puțin pentru cele joase și intrapelvine. Astfel, un examen Doppler venos pozitiv va determina inițierea imediată a tratamentului, în schimb un examen negativ asociat unei suspiciuni clinice înalte de TVP proximală va necesita repetarea acestuia la 3 și respectiv 7 zile, anticoagularea fiind totuși ini țiată, iar o venografie prin rezo nanță magnetică se indică pentru excluderea unei tromboze în micul bazin2. Nu este recomandată dozarea D-Dimerilor în diagnosticul TVP, nivelul acestora înregistrând o creștere relativă cu circa 39% în fiecare trimestru în mod fiziologic în timpul sarcinii2,6.

Diagnosticul TEP pornește, de asemenea, de la o suspiciune clinică reprezentată de apariția sau agravarea dispneei, prezența de semne clinice asociate de TVP, tahicardie, sincopă etc. În contextul diagnosticului pozitiv de TVP și al simptomelor specifice de TEP se indică tratament specific, fără investigații suplimentare. HGMM se recomandă ca prima opțiune de profilaxie și tratament anticoagulant în BTV, cu utilizarea de doze conform greutății corporale măsurate la prima vizită obstetricală și cu programarea nașterii cel târziu la 39 de săptămâni. La gravidele cu risc înalt trombotic, tratamentul cu HGMM se va converti cu 36 de ore înaintea inducerii nașterii la HNF, aceasta fiind oprită cu 4-6 ore înainte și confirmarea unui APTT normalizat; la gravidele cu risc scăzut, inducerea nașterii sau cezariana vor fi provocate la 24 de ore de la ultima doză de HGMM2.

Postpartum, HGMM vor fi reluate la 6 sau 12 ore după nașterea vaginală și, respectiv, cezariană. Pentru comoditatea administrării cât și din motive financiare, mai ales în indicația de continuare a anticoagulării încă minim 6 săptămâni, înlocuirea cu AVK poate fi inițiată din a doua zi, cu suprapunere timp de 5 zile. Utilizarea anticoagulantelor orale noi (directe) este formal contraindicată; totuși, recomandarea ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis) în cazurile de expunere accidentală este ca aceasta să nu reprezinte în sine un motiv de întrerupere a sarcinii ci doar de avertizare asupra riscurilor insuficient cunoscute privind expunerea fetală7. Administrarea acestora este așadar rezervată exclusiv perioadei postpartum la lăuze cu ablactare.

Trombofiliile ereditare  și dobândite

Trombofiliile ereditare sunt afecțiuni genetice responsabile de peste 60% dintre evenimentele tromboembolice neprovocate. Asocierea cu sarcina crește semnificativ acest risc și se asociază în plus cu pre eclampsia, avortul spontan, retard de creștere intrauterină, decolare placen tară sau prematuritate8. Interpretarea unui test pozitiv de trombofilie la o gravidă comportă însă anumite dificultăți dacă ținem cont de modificările fiziologice ale sistemului de coagulare. Testarea genetică este justificată numai în cazurile evenimentelor trombotice recurente sau al unui istoric familial pozitiv și nu ca metodă generală de screening sau ca decizie universală de tromboprofilaxie. Spectrul de anomalii genetice este larg, acestea fiind deseori asociate și pot fi sistematizate în mutații cu risc bine definit și, respectiv, cu risc potențial. Mutațiile trombofilice bine definite sunt rezistența la proteina C activată (prin factorul V Leiden), mutația genei protrombinei G20210A, nivelele crescute de factor VIII (FVIII) cu activitate crescută a homocisteinei și deficitul natural de antitrombină, proteină C și/sau proteină S; în toate cazurile, prognosticul diferă esențial în funcție de tipul homozigot sau heterozigot de mutație și de dominanța alelelor (dominante sau regresive)9.

Indicațiile de tratament anticoagulant curativ, în cazul producerii unor evenimente tromboembolice, sunt similare cu cele din populația generală. În privința indicațiilor profilactice, decizia este determinată de: istoricul de TEV, tipul mutației trombofilice și gradul de risc și de asocierea altor factori de risc9. În ceea ce privește indicația de anticoagulare pentru prevenția avorturilor spontane (mai ales în al doilea trimestru sau mai mult de 3 în primul trimestru), studiul prospectiv controlat EPCOT, adresat specific asocierii cu trombofiliile ereditare, nu a identificat un risc semnificativ crescut de pierdere fetală la 48 de femei cu mutații trombofilice ereditare comparativ cu 60 de femei ca grup de control din populația generală10.

Trombofiliile dobândite care afectează evoluția sarcinii se grupează în diferitele forme ale sindromului antifosfolipidic (prezența, unică sau asociată a anticorpilor anti-beta2GPI IgG/IgM, anticoagulantului lupic și anticorpilor cardiolipinici IgG/IgM), în cadrul sau în afara lupusului eritematos sistemic. Această triadă, pe lângă riscul înalt de tromboembolism venos și arterial mai ales în sarcină, are cea mai puternică asociere atât cu avorturile spontane cât și cu restricția de creștere fetală și cu preeclampsia datorită infarctelor placentare cu deficit secundar de perfuzie. Indicația de tromboprofilaxie, deseori în asociere cu aspirina, va fi stabilită în consult multidisciplinar de specialiștii în obstetrică, hematologie și reumatologie.

Deși atât antivitaminele K, HGMM cât și heparina nefracționată nu au pasaj placentar și nici acumulare în lapte, raportul beneficiu-risc este favorabil administrării HGMM, preferate fiind enoxaparina, tinzaparina și dalteparina. Ini țierea trom boprofilaxiei se face din primul trimestru de sarcină, cu oprire la declanșarea travaliului sau înainte de cezariana electivă, cu reinițiere după naștere la 4-6 ore (pentru HNF) și la 6-12 ore (pentru HGMM). Indicația de naștere prin cezariană, mai ales electivă, trebuie stabilită judicios în cazurile de tratament profilactic sau curativ anticoagulant deoarece atât riscul hemoragic cât și cel protrombotic sunt superioare nașterii naturale. Durata tratamentului postpartum va fi individualizată în funcție de cumulul de factori de risc din timpul lăuziei, pentru pacientele cu risc înalt fiind de minim 6 săptămâni.9

 

CONCLUZII

Deși sub aspectul posibilităților de monitorizare și management perioada actuală a înregistrat mari progrese, tratamentul anticoagulant pe perioada sarcinii rămâne un subiect controversat, cu multe implicații etice și necunoscute. Conceptul actual de „pregnancy heart team“ (echipe pentru inima gravidei) conferă însă în tot mai multe cazuri un prognostic optimist, cu condiția evaluării etapizate multidisciplinare și a colaborării medicului obstetrician cu alți specialiști: anestezist, cardiolog, neonatolog, hematolog, nefrolog sau reumatolog.

 

BIBLIOGRAFIE

  1. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S et al. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Br J Haematol 2006; 132 (2): 171-196
  2. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2018; 00:1-83
  3. Nanne Croles F, Nasserinejad K, Duvekot JJ, Kruip MJ, Meijer Kleebeek F. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017;359: j4452
  4. Vinereanu D, Pătrașcu N, Trașcă LF. Bolile cardiovasculare în sarcină. În: Afecțiuni medicale în sarcină. Sub red.: AM Panaitescu, G. Peltecu. Ed. Academiei Române, București 2017
  5. Konstantinides SV et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014; 35: 3033 3069. 3069a 3069k
  6. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Green-Top Guideline no. 37a. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 200
  7. Cohen H, Arachchillage DR, Middledorp S, Beyer-Westendorf J, Abdul-Kadir R. Management of direct oral anticoagulants in women of childbearing potential: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Aug;14(8):1673-6
  8. Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med. 2008; 359:2025-2032.
  9. Trașcă LF, Pătrașcu N, Bruja R, Munteanu O, Cîrstoiu M, Vinereanu D. Therapeutic implications of inherited thrombophilia in pregnancy. Am J of Therapeutics 2019 -in press (manuscript accepted)
  10. Vossen CY, Preston FE, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, van der Meer FJ, Pabinger I, Palareti G, Scharrer I, Souto JC, Svensson P, Walker ID, Rosendaal FR. Hereditary thrombophilia and fetal loss: a prospective follow-up study. J Thromb Haemost. 2004 Apr;2(4):592-6