Tratamentul cu amiodaronă și patologia tiroidiană

Amiodarona este un medicament antiaritmic bogat în iod (un comprimat de 200mg amiodaronă conţine 75 mg iod) şi cu o structură chimică asemănătoare hormonilor tiroidieni. La efectele antiaritmice ale amiodaronei contribuie și statusul hipotiroid-like la nivelul inimii, amiodarona şi metaboliții săi acționând și ca antagonişti ai hormonilor tiroidieni1.

Tratamentul cronic cu amiodaronă generează un exces de iod de 50-100 ori față de optimul de 150 µg/zi recomandat de OMS şi poate determina atât tirotoxicoză cât şi hipotiroidism2-5.
Incidenţa patologiei tiroidiene induse de amiodaronă este de 14,1/100 persoane-an3,5. Prevalența distiroidiilor induse de amiodaronă variază între 2-24%, putând ajunge până la 50% la pacienţii vâstnici, proveniţi din zone anterior deficitare de iod6-8. În zonele cu aport normal sau excesiv de iod, apare mai frecvent hipotiroidismul, iar în zonele endemice pentru deficit de iod predomină tirotoxicoza3,5, 9-11
Distiroidiile induse de amiodaronă pot apare la 3-138 luni 12-14 de la inițierea terapiei cu amiodaronă, cu o medie la 3-4 ani și au fost citate cazuri de patologie tiroidiană care a apărut și 12 luni după oprirea terapiei cu amiodaronă.

1. Screening-ul la inițierea terapiei cu amiodaronă

Toți pacienții la care se inițiază terapie antiaritmică cu amiodaronă trebuie să aibă o evaluare de bază a statusului tiroidian (dozare TSH ultrasensibil şi ATPO obligatorii, opţional FT4 și a FT3) și o ecografie tiroidiană. Pacienţii cu titruri pozitive de ATPO au o prevalenţă crescută a distiroiidilor indusă de amiodaronă, mai ales a hipotiroidismului3,5. La pacienții normotiroidieni, prezenţa guşii difuze sau nodulare la iniţierea terapiei este un factor de risc de a dezvolta distiroidie indusă de amiodaronă12, 15, 16.  Pacienţii cu patologie tiroidiană preexistentă diagnosticați prin acest screening necesită reevaluarea indicaţiei tratamentului cu amiodaronă, ţinând cont de raportul beneficii/riscuri și de opinia endocrinologului.

Amiodarona blochează conversia periferică a tiroxinei (T4) în triiodotironină (T3), ca urmare pacienții normotiroidieni aflați în tratament cu amiodaronă pot avea valori la limita superioară a normalului sau chiar crescute ale FT4, cu valori la limita inferioară a normalului sau chiar scăzute ale FT3, în prezenţa unor valori normale ale TSH-ului seric.3,5

2. Diagnosticul patologiei tiroidiene induse de amiodaronă

Dozarea ultrasensibilă a TSH-ului reprezintă screeningul de rutină al disfuncţiilor tiroidiene induse de amiodaronă. În prezența unui TSH modificat, se impune dozarea FT4 și a FT3.

Tabelul 1. Diagnosticul distiroidiilor induse de amiodaronă
  TSH FT4 FT3
Tirotoxicoza manifestă indusă de amiodaronă (TIA) ↑↑
Tirotoxicoza subclinică indusă de amiodaronă (TIA) N/↑ N
Hipotiroidism manifest indus de amiodaronă (HIA) ↓/N ↓↓
Hipotiroidism subclinic indus de amiodaronă (HIA) N N/↓

 

Tabelul 2. Factori predictivi pentru apariţia TIA
  Tirotoxicoza indusa de amiodarona
Patologia tiroidiană preexistentă + (RR=3,6) 15
Vârsta sub 62 ani + (HR=2,4)13,25,26
Indice de masă corporală <21 kg/m2 + (RR=6,1) 25
Sex Masculin

 

Tabelul 3. Diferenţele esenţiale între tipul 1 şi tipul 2 de tirotoxicoză indusă de amiodaronă (adaptat după Bartalena 199429, Martino 20015)
  TIA tip 1 TIA tip 2
Patologie tiroidiană preexistentă Da Nu
Guşă Difuză/nodulară Absentă/mică
Anticorpi antitiroidieni Pot fi prezenţi Negativi
Radioiodocaptare ↓ / N / ↑ ↓ / absentă
Ecografie Doppler Hipervascularizaţie Flux scăzut
IL6 N/↑ ↑↑↑
Remisie spontană Nu Da
Tratament Antitiroidiene de sinteză ± KClO4 Prednison ± antitiroidiene de sinteză
Terapie radicală Da Nu, doar dacă este necesar reluarea amiodaronei
Hipotiroidism consecutiv Nu Posibil

 

3. Monitorizarea tiroidiană la pacienţii trataţi cronic cu amiodaronă

Monitorizarea tiroidiană periodică permite un diagnostic mai precoce al distiroidiilor induse de amiodaronă.

Societatea Nord Americană de Pacing şi Electrofiziologie (NASPE) recomandă dozarea TSH, FT4 şi a transaminazelor la iniţierea terapiei cu amiodaronă şi apoi periodic, minim la 6 luni17,18. Protocolul mai cuprinde şi screeningul pulmonar, oftalmologic şi cel ECG.

Alţi autori propun evaluare tiroidiană iniţială, la 1, 3, 6 luni de la începerea terapiei şi apoi la 3-6 luni19.

Pierderea eficienţei antiaritmice la un număr semnificativ de pacienți cu distiroidie indusă de amiodaronă20,21, determină recomandarea unor evaluări suplimentare protocolului de monitorizare a funcţiei tiroidiene la pacienţii care prezintă recurenţa aritmiei iniţiale22.
Apariţia uneori bruscă a tirotoxicozei induse de amiodaronă, precum şi caracterul uneori tranzitoriu al supresiei/creşterii TSH-ului, cu normalizare ulterior spontană, limitează utilitatea monitorizării la 3-6 luni a TSH-ului și susțin necesitatea unei bune informări a pacienților care trebuie să se prezinte la medic la intervalele stabilite și/sau în caz de apariție a simptomatologiei sugestive pentru disfuncție tiroidiană22

 

Tabelul 4. Tratamentul tirototoxicozei induse de amiodaronă
Tratament Observaţii
Întreruperea tratamentului cronic cu amiodaronă
  • Controversată
  • Poate normaliza funcția tiroidiană în 3-5 luni la unii pacienți cu TIA de tip 2
  • Nefezabilă în tahiaritmiile amenințătoare de viaţă
Antitiroidienele de sinteză 
  • Prima linie terapeutică în TIA de tip 1
  • Se pot asocia în TIA de tip 2 dacă nu se echilibrează sub terapie glucocorticoidă
  • Doze mai mari (Metimazol 40-60 mg/zi)
Glucocorticoizii
  • Prima linie terapeutică în TIA de tip 2
  • In TIA de tip 1 care nu se echilibrează cu antitiroidiene de sinteză în 4-6 săptămâni
  • Prednison doze progresiv descrescătoare de la 0,5 mg/kg corp/zi, 7-12 săptămâni
Tratamentul chirurgical (Tiroidectomie)
  • Tratament ablativ curativ in TIA tip 1
  • La pacienții care necesită continuarea/reluarea  terapiei cu amiodaronă
  • Cazurile refractare la terapia medicală
  • Decompensare cardiacă/simptome severe/insuficienţă multiplă de organ
  • Pregătire preoperatorie cu acid iopanoic
Radioiodoterapia (10-30 mCi 131I)
  • Tratament ablativ curativ în TIA tip 1 și în formele mixte
  • Prevenirea unui nou episod de TIA dacă este necesară reluarea  terapiei cu amiodaronă
  • Condiție: radioiodocaptare la 24 ore > 10%

 

4.Tirotoxicoza indusă de amiodaronă (TIA)

Tirotoxicoza este mai frecventă în ariile cu aport deficitar de iod şi la bărbaţi5,9,23-24; poate apare oricând în timpul tratamentul cu amiodaronă (în medie la 3 ani) și la peste 1 an de la oprirea amiodaronei15.
Pacienţii cu TIA pot prezenta scădere ponderală, slăbiciune musculară, anxietate, tahicardie sinusală sau tulburări de ritm (fibrilaţie atrială, flutter atrial, mai rar tahicardie ventriculară)3,5. Predomină formele clinic manifeste, dar simptomatologia tirotoxicozei poate fi uneori atenuată/absentă datorită proprietăţilor antiadrenergice ale amiodaronei şi a unor niveluri mai reduse ale T3 în circulaţie prin blocarea conversiei periferice a tiroxinei în triiodotironină3,5,27.
Diagnosticul este confirmat de valorile supresate ale TSH-ului şi valorile crescute ale FT4, T3 total sau ale FT3.

Tipuri de tirotoxicoză indusă de amiodaronă, functie de mecanismul patogenic

  1. Tipul 1 de tirotoxicoză indusă de amiodaronă este o formă de hipertiroidism iod-indus1, care apare la pacienți cu boli tiroidiene preexistente (guşi endemice difuze/nodulare în zonele de deficit iodat, boală Graves în zonele cu aport normal de iod, mai rar noduli autonomi); este mai frecventă la bărbaţi3,5,22.
  2. Tipul 2 de tirotoxicoză indusă de amiodaronă apare prin mecanism distructiv, citotoxic, la pacienţi fără afecţiuni tiroidiene preexistente şi cu markerii autoimunităţii tiroidiene negativi din zone cu aport normal de iod4,5,22,27. Se caracterizează prin vascularizație redusă la examenul ecografic Doppler tiroidian și prin valori crescute ale interleukinei 6 (IL6).
  3. irotoxicoza de tip mixt: există forme mixte, în care coexistă caracteristici ale tirotoxicozei de tip 1 şi 2 28

La noi în ţară au fost descrise toate cele trei tipuri de tirotoxicoză indusă de amiodaronă 12-14.

Tratamentul tirotoxicozei induse de amiodaronă

Normalizarea cât mai rapidă a hormonilor tiroidieni este imperioasă la un pacient cu tulburări de ritm în antecedente. Pe de altă parte, supraîncărcarea iodată via amiodaronă scade eficienţa antitiroidienelor de sinteză30, ducând la o echilibrare mai dificilă a pacienților, iar radioiodocaptarea redusă sau absentă nu permite precoce terapia radicală cu 131I 22.

Hipotiroidismul indusde amiodaronă (HIA)

Incidenţa hipotiroidismului indus de amiodaronă (HIA) variază între 1-32% 5,22,27, fiind mai frecvent în ariile cu aport normal şi crescut de iod 3,5, la femei (raport F/B= 1,5/1), la vârstnici şi la pacienţii cu titruri pozitive de ATPO24
Hipotiroidismul apare mai precoce, frecvent în primele 18 luni de tratament, dar a fost raportată apariţia lui şi la 3 ani după întreruperea amiodaronei 3,5,22.

 

Tabelul 5. Factori predictivi pentru apariţia HIA
  Hipotiroidismul indus de amiodaronă
Boală tiroidiană autoimună
  • RR= 7,3 24
Sex
  • Feminin (RR=7,9) 24
TSH la inițiere >1,4 mUI/l 
  • RR=5,125
Fracție de ejecție <45%
  • RR=3,8 25
Diabet zaharat
  • RR=3,3 25

Predomină formele subclinice, cazurile cu mixedem sever fiind rare. Pacienţii prezintă semnele clasice de hipotiroidism.
Diagnosticul se bazează pe creşterea TSH-ului seric, scăderea FT4 și FT3.
Mecanismele HIA sunt absenţa „scăpării“ de efectul Wolff-Chaikoff, distrugerea de foliculi tiroidieni, scăderea conversiei periferice a T4 în T3 etc.
Tratatamentul hipotiroidismului indus de amiodaronă constă în administrarea de levotiroxină; monitorizarea terapiei se face prin dozarea TSH-ului, care se recomandă a fi menținut în jumătatea superioară a intervalului de normalitate5,22,27. În general, nu este necesară oprirea terapiei cu amiodaronă.
La pacienţii cu hipotiroidism subclinic (TSH intre 4,3-10 μUI/ml) şi titruri pozitive ale anticorpilor antitiroidieni (ATPO) se recomandă de asemenea terapie cu levotiroxină5,22,27

Bibliografie: 
  1. Wiersinga WM. The role of thyroid hormone nuclear receptors in the heart: evidence from pharmacological approaches. Heart Fail Rev 2010;15(2):121-124.
  2. Barbesino G. Drugs affecting thyroid function. Thyroid 2010;20(7):763-770.
  3. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. J Endocrinol Invest 2012;35(3):340-348.
  4. Eskes SA, Wiersinga WM. Amiodarone and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23(6):735-751.
  5. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev 2001;22(2):240-254.
  6. Hofmann A, Nawara C, Ofluoglu S, Holzmannhofer J, Strohmer B, Pirich C. Incidence and predictability of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Wien Klin Wochenschr 2008;120(15-16):493-498.
  7. Mariotti S, Loviselli A, Murenu S et al. High prevalence of thyroid dysfunction in adult patients with beta-thalassemia major submitted to amiodarone treatment. J Endocrinol Invest 1999;22(1):55-63.
  8. Pazin-Filho A, de Jesus AM, Magalhaes PK et al. How frequently should a patient taking amiodarone be screened for thyroid dysfunction? Braz J Med Biol Res 2009;42(8):744-749.
  9. Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F et al. Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med 1984;101(1):28-34.
  10. Bartalena L, Wiersinga WM, Tanda ML et al. Diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis in Europe: results of an international survey among members of the European Thyroid Association. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61(4):494-502.
  11. Tanda ML, Piantanida E, Lai A et al. Diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis: similarities and differences between North American and European thyroidologists. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69(5):812-818.
  12. Zosin I, Balas M, Golu I, Vranceanu L. Thyroid dysfunctions induced by Amiodarone. Maedica Journal of Clinical Medicine 2007;2(1):18-24.
  13. Zosin I, Balas M. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in an iodine-replete area: epidemiological and clinical data. Endokrynol Pol 2012;63(1):2-9.
  14. Trifanescu R, Fica S, Barbu C et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in cardiac patients from areas with iodine deficiency. Rom J Intern Med 2004;42(3):595-605.
  15. Stan MN, Ammash NM, Warnes CA et al. Body mass index and the development of amiodarone-induced thyrotoxicosis in adults with congenital heart disease-A cohort study. Int J Cardiol 2012.
  16. Aleksic Z, Aleksic A. Incidence of amiodarone-induced thyroid dysfunction and predictive factors for their occurrence. Med Pregl 2011;64(11-12):533-538.
  17. Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 2003;68(11):2189-2196.
  18. Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV et al. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007;4(9):1250-1259.
  19. Stelfox HT, Ahmed SB, Fiskio J, Bates DW. Monitoring amiodarone“s toxicities: recommendations, evidence, and clinical practice. Clin Pharmacol Ther 2004;75(1):110-122.
  20. Trifanescu R, Fica S, Dimulescu D et al. Does amiodarone maintain its antiarrhythmic efficacy in the presence of amiodarone-induced hyperthyroidism? Acta Endocrinologica (Bucharest), New series 2005;I(Suppl. 3):30.
  21. Trifanescu R, Fica S, Ursu H et al. Tri-iodothyronine as a risk factor for atrial fibrillation in amiodarone-induced hyperthyroidism. Acta Endocrinologica (Buc) 2006;II(2):187-202.
  22. Raluca-Alexandra Trifanescu, Catalina Poiana. Patologia tiroidiana indusa de amiodarona, Editura Ars Docendi, Bucuresti, 2013.
  23. Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J Med 2005;118(7):706-714.
  24. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am J Med 1991;91(5):507-511.
  25. Ahmed S, Van Gelder IC, Wiesfeld AC, Van Veldhuisen DJ, Links TP. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75(3):388-394.
  26. Lee KF, Lee KM, Fung TT. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in the Hong Kong Chinese population. Hong Kong Med J 2010;16(6):434-439.
  27. Trifanescu R. Tratamentul cu amiodarona - o provocare pentru endocrinologi? In Fica S. editor. Probleme de diagnostic si tratament in practica endocrinologica. Bucuresti, Editura Medicala 2006:104-116.
  28. Franklyn JA, Gammage MD. Treatment of amiodarone-associated thyrotoxicosis. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3(9):662-666.
  29. Bartalena L, Grasso L, Brogioni S, Aghini-Lombardi F, Braverman LE, Martino E. Serum interleukin-6 in amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(2):423-427.
  30. Bartalena L. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(8);2930-2933.
Autori

Dr. Raluca-Alexandra Trifănescu

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“