Tromboembolismul Venos – De la studii la registre și înapoi

28.09.2018

AUTOR

Dr.Antoniu O. Petriş

 

Cercetarea se reîntoarce la catastif? Sau nu a plecat niciodată de acolo, doar catastiful s-a mai rafinat, a devenit digital, mondial şi a ajuns până la nori (cloud networking, desigur)? E mai uşor să consemnezi astfel cazuistica naţională, cel puţin pe cea locală, în loc să stabileşti un protocol de studiu mai mult sau mai puţin rigid care să urmăreacă doar câteva obiective? Vor aparea astfel mai multe idei, va fi „recolta“ mai bogată, brainstorming-ul mai de folos? Se pare că da. 

Dacă ne referim la trombembolismul pulmonar (TEP), loturile studiilor raportate până în prezent în literatură n-au fost prea mari comparativ cu, bunăoară, studiile referitoare la infarctul miocardic acut, o altă urgenţă cardiacă de temut. E deja anecdotic faptul că tratamentul cu streptokinază în cazul pacienţilor cu TEP a fost lansat în 1995 pe baza dovezilor furnizate de către un studiu care a inclus doar 8 pacienţi (JerjesSanchez şi colab.)1 şi că cel mai larg studiu care a evaluat eficienţa tratamentului trombolitic (studiul PEITHO) a înrolat 1006 pacienţi2, ceea ce, pentru iubitorii „cifrelor mari“ poate fi derizoriu iar pentru fanii meta-analizelor o pâine bună de mâncat3.

Cu toate că singurul design de cercetare care garantează faptul că subiecţii control şi cei supuşi unei intervenţii sunt omogeni în tot ceea ce priveşte caracteristicele generale este Randomized Controlled Trials (RCT), validitatea externă a acestui tip de cercetare (capacitatea de reflectare a lumii reale în condiţiile în care pacienţii prea bolnavi şi prea complecşi sunt excluşi din lot) este redusă iar costurile sunt foarte mari pentru a fi susţinute financiar de către oricine altcineva decât de un fond guvernamental sau de către companiile farma interesate. Aşa se explică loturile semnificativ mai largi din studiile sponsorizate referitoare la anticoagulantele orale non-vitamină K-dependente (NOAC/ DOAC): 2,539 pacienţi incluşi în RECOVER (dabigatran), 4,832 pacienţi în EINSTEIN-PE (rivaroxaban), 5,395 pacienţi în AMPLIFY (apixaban), 8,292 în HOKUSAI-VTE (edoxan) şi 7,441 în APEX (betrixaban) faţă de grupuscurile din studiile intervenţionale dedicate variatelor catetere reolitice, de fragmentare sau sucţiune. Pe de cealaltă parte, atú-ul clamat al Registrelor este că doar ele reflectă lumea reală, în integralitatea ei „necosmetizată“, îi includ pe „toţi cei care se prezintă în urgenţă“ (sau, mă rog, pe aproape toţi), fiind eficiente în practica zilnică, oferind date socio-economice şi fiind (în condiţiile colectării electronice a datelor) mult mai ieftine decât RCT.3 Evident, este importantă asigurarea unei calităţi cât mai înalte a datelor înregistrate în asemenea Registre precum şi includerea consecutivă a tuturor subiecţilor prezentaţi, pentru evitarea bias-urilor de selecţie. În condiţii de voluntariat şi benevolenţă în care se desfăşoară colectarea datelor în registrele medicale din România, această includere consecutivă este dificilă. 

Celebrele registre suedeze destinate patologiei cardio-vasculare, la care facem deseori referire admirativă, sunt finanţate anual cu aproximativ un milion de euro din diverse fonduri, contribuţia guvernamentală fiind semnificativă. Privind utilizarea datelor incluse în registre, din 25 mai 2018, Regulamentul General de Protecţia Datelor - GDPR (UE) 2016/679 furnizează garanţii suplimentare privind dreptul la viaţă privată în noua „eră digitală“, cu domeniu de aplicare teritorial sporit (aplicabilitate extrateritorială), dar acest demers poate genera probleme suplimentare recrutărilor în registre şi, mai mult, în caz de nerespectare, organizaţiile implicate se pot confrunta cu amenzi mari. O sinteză de stare a registrelor noastre post-GDPR ar suna aşa: şi nefinanţat şi cu risc de a fi amendat (Honi soit qui mal y pense). 

Cel mai larg registru dedicat TEP, Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolico venosa (RIETE),4 care a cuprins 50,782 pacienţi (şi mă refer doar la ultima cifră, raportată pentru 2013) provenind în principal din trei ţări (Spania, Italia şi Franţa, la care s-au adunat şi cazuri din Israel, Portugalia, Brazilia, Elveţia, Belgia, Cehia, Fosta Republică Jugoslavă a Macedoniei, Germania, Grecia, SUA, Canada, Argentina şi Ecuador), include cazuri acceptate pe baza „unui consimţământ scris sau oral în conformitate cu solicitările comitetelor etice locale“. Conform GDPR versiunea „consimţământ oral“ va disparea iar cel „scris“ se va rafina, probabil. Foarte utilă în cazul tuturor registrelor este precizarea clară a profilului clinicilor care înrolează pacienţii (de exemplu, în RIETE pacienţii provin din servicii de medicină internă şi pneumologie, în Italian Pulmonary Embolism Registry – IPER,5 din servicii de cardiologie, medicină internă şi departamente de urgenţă, în Registrul Român de Tromboembolism pulmonar - ROTEP,6 ca şi în Pulmonary Embolism Registry Poland – ZATPOL,7 doar din serviciile de cardiologie). Contează evident şi dacă centrul care recrutează este secundar sau terţiar (caz în care abordarea „heparină vs tromboliză“ este modificată dramatic de către posibilitatea accesării echipei de răspuns multidisciplinar – Pulmonary Embolism Response Teams - PERT). 

Criteriile de confirmare a diagnosticului de TEV trebuiesc să fie, de asemenea, clare: în RIETE au fost înrolaţi pacienţi cu TEV acut (simptomatic/ asimptomatic) confirmaţi prin scintigrafie de ventilaţie/perfuzie, angiocomputer-tomografie helicoidală şi ultrasonografie de compresie a venelor membrelor inferioare.4 În ROTEP, cei 1414 pacienţii înrolaţi până în prezent în cele 15 centre active, dispuse armonios din punct de vedere geografic, au fost înrolaţi pe baza diagnosticului clinic, a modificărilor biomarkerilor, a evaluării preliminare ecocardiografice şi/sau a examinării angio-computer tomografice (explorare efectuată la internare la 83.4% dintre cazuri).6 Reamintesc faptul că Registrul Român de Tromboembolism pulmonar (RO-TEP) a fost iniţiat ca proiect al Grupului de Lucru Cardiologie de Urgenţă al Societăţii Române de Cardiologie în 2009. Datele sunt înscrise în format electronic pe un site specific (http://www.rotep. ro/). Scopul principal al RO-TEP este de a oferi o caracterizare cât mai exactă a aspectelor legate de embolia pulmonară (epidemiologie, morbiditate, mortalitate în spital şi la 3, 6 luni, respectiv la 1 an, tratamentul anticoagulant vs trombolitic).6

Confirmarea diagnostică iniţială este extrem de importantă, tendinţa spre supradiagnosticarea TEP alterând aprecierea corectă a impactului diverselor strategii terapeutice utilizate. Se pare că, din păcate, înrolarea tip registru larg, fără nicio condiţionare legate de gradul de risc (PESI)4 nu poate totuşi, prin design, să evite suspiciunea unui bias de selecţie privind în principal cazurile cu risc redus sau supradiagnosticate (trombi mici, subsegmentari, periferici, descoperiţi întâmplător), această suspiciune fiind susţinută în principal de către utilizarea extrem de rară în unele registre mari a trombolizei (0.7% până la 1.0%) sau a embolectomiei chirurgicale (0.3% până la 0.6%).8 Controlul calităţii datelor este un alt aspect important şi constituie deseori sursa inconsistenţei unor registre. Tendinţa actuală este de a direcţiona domeniul de interes al registrelor către diferite aspecte particulare, cum ar fi patologia neoplazică, sarcină, trombofilie etc. Cancer-VTE Registry, de exemplu, a fost conceput pentru a colecta prospectiv date referitoare la apariţia şi abordarea terapeutică a TEV la pacienţii japonezi cu cancer (colorectal, bronşic, gastric, mamar, ginecologic - inclusiv endometrial, cervical, ovarian, al trompei uterine şi peritoneal – şi pancreatic), obiectivul fiind de a înrola 10,000 de astfel de pacienţi (între martie 2017 şi martie 2019) şi a-i supraveghea timp de 1 an.9 O altă tendinţă este de a orienta registrul către supravegherea eficienţei/siguranţei şi implementarea utilizării unei anumite medicaţii, de exemplu, tot din sfera niponă, Registrul japonez al eficacităţii şi siguranţei rivaroxabanului pentru prevenirea apariţiei recurenţelor la pacienţii cu tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar.10

O soluție de compromis

O soluție de compromis O soluţie de compromis, intens discutată în ultimii ani, care reconciliază/aliază studiile randomizate (care nu au valabilitate externă, generalizabilitate) cu studiile observaţionale tip registru (care nu au o valabilitate internă, datorită unor elemente de confuzie dificil de evaluat), este cea a Randomised Registry Trial-urilor, ceea ce presupune utilizarea registrelor deja existente, atât ca infrastructură cât şi ca proceduri (mai simple, mai rapide) pentru a ameliora calitatea studiilor de tip clasic şi în principal pentru a obţine mult dorita valabilitate şi internă şi externă11.Din păcate, asemenea studii nu sunt întotdeauna realizabile dacă nu există registrul preexistent sau dacă randomizarea cazurilor este, în realitate, inacceptabilă.

 În consecinţă, registrele nu sunt un simplu catastif în care se notează vrute şi nevrute din experienţă limitată locală, conform unor pulsiuni aleatorii ci adevărate cronici multivalente care reflectă abordarea contemporană a unei patologii perfide şi ubicuitare, trombembolismul pulmonar.

 

Bibliografie

1. Jerjes-Sanchez C, RamirezRivera A, de Lourdes GM, et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thromb Thrombolysis 1995; 2: 227–229

 2. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for Patients with IntermediateRisk Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2014; 370: 1402-11.

3. Petriş A, Ţînţ D, TatuChiţoiu G, Pop C (sub red). Tromboembolismul pulmonar: o abordare contemporană. Ed. PIM, Iaşi 2015.

4. Jiménez D, Bikdeli B, Barrios D, et al; RIETE investigators. Epidemiology, patterns of care and mortality for patients with hemodynamically unstable acute symptomatic pulmonary embolism. Int J Cardiol 2018 Jul 16 doi: 10.1016/j. ijcard.2018.07.059.

5. http://www.registroep.org

6. Petriş AO, Tatu-Chiţoiu G, Nechita A, et al. Pulmonary embolism with and without acute heart failure: what makes the difference? Data from Romanian registry for pulmonary thromboembolism (RO-TEP) Eur Heat Fail J 2013; 15 (supl 1): P854.

7. www.zatpol.pl

8. Konstantinides VS. Trends in Pulmonary Embolism Outcomes. Are We Really Making Progress? JACC 2016;67(2):171-173.

9. Ohashi Y, Ikeda M, Kunitoh H, et al. Venous thromboembolism in patients with cancer: design and rationale of a multicentre, prospective registry(CancerVTE Registry). BMJ Open 2018;8:e018910. doi:10.1136/bmjopen-2017-018910.

10. Okumura Y, Fukuda I, Nakamura M, et al. Design and rationale for the Japanese Registry of Rivaroxaban Effectiveness & Safety for the Prevention of Recurrence in Patients with Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism (J’xactly) study. BMJ Open 2018;8:e020286. doi:10.1136/bmjopen-2017-020286.

11. Lauer MS, D’Agostino RB. The Randomized Registry Trial — The Next Disruptive Technology in Clinical Research? N Engl J Med 2013; 369:1579-1581